三叶因子3与慢性肾脏病关系的研究进展

郭文琦，杨小娟，贺巧艳

三叶因子家族（TFFs）是一类含1个或几个三叶因子（TFF）结构域的小分子多肽（三叶肽），而TFF结构域由38～39个氨基酸组成，含6个半胱氨酸并按照1～5、2～4、3～6的顺序依次形成3个二硫键，进而形成特异而稳定的三叶结构［1］，特定的结构赋予TFFs高度保守、耐热、耐酸和耐酶等特点。TFFs存在于人体多种器官上皮细胞，主要分布于胃肠道组织黏膜；目前，TFFs主要分为三叶因子1（TFF1）、三叶因子2（TFF2）和三叶因子3（TFF3）［2］。研究表明，TFFs具有促进组织再生及修复、抗凋亡、促血管形成及免疫调节等作用，在消化系统、呼吸系统损伤和修复过程中发挥着重要作用。近年研究发现，TFFs尤其是TFF3在修复肾上皮损伤方面具有重要作用［3］。本文综述了TFF3的检测方法、分子结构与功能及其与慢性肾脏病（CKD）的关系，以期为CKD的初筛提供参考。

1 TFF3的检测方法

Vester－gaard等设计了TFFs的酶联免疫吸附试验（ELISA）检测方法，并指出血清TFF1、TFF2、TFF3水平参考范围依次为140～1 400、37～190 、91～250 pmol/L，且血清TFF1、TFF2、TFF3水平受病理状态影响较大，具有良好的应用前景［4］，但TFFs能否作为临床试验诊断的生物学标志物尚需更多大样本量、多中心、前瞻性研究进一步证实。

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2 TFF3分子结构与功能

TFF3由59个氨基酸组成，分子量约为6.7 kDa，其二级结构中含有一个P结构域，主要以二聚体形式产生生物效应［5］。TFF3具有一定组织细胞特异性，主要存在于小肠、结肠杯状细胞，甲状腺、子宫内膜、乳腺、肾小管上皮等也有表达［6］。WU 等［7］研究表明，TFF3具有促进黏膜上皮修复、抗凋亡、促血管形成、调节免疫应答等作用，在肿瘤良恶性转化、生长和转移过程中发挥着重要作用。2002年，有学者通过免疫组化染色法分析了209例原发性胃癌患者组织样本，发现其中55%的样本出现TFF3阳性表达，TFF3首次被作为肿瘤标志物而提出，近年来其已作为胃肠道肿瘤及其他肿瘤标志物而用于临床诊断、治疗效果判断及预后评估等［8-10］，但TFF3与肿瘤的具体关系及其在肿瘤发生发展过程中的确切作用机制目前尚不明确［11］。

3 TFF3与CKD的关系

CKD实质为毒素、炎症及氧化应激等导致的肾上皮损伤，最终会进展为终末期肾病［12-14］。近年国内外研究表明，TFF3参与了CKD的发生、发展，可能成为CKD的新型生物标志物［15-16］。动物实验表明，与当前临床常用生物标志物血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）相比，尿TFF3能更早地诊断肾小管损伤［15，17］，且灵敏度和特异度均较高。SERWIN 等［18］研究表明，TFF3有望成为诊断肾小球肾炎的新型标志物，但尚需多中心、大样本量研究证实。曹正欣等［19］研究发现，血清TFF3水平与糖尿病肾病（DKD）患者24 h尿微量清蛋白排泄率呈正相关，提示TFF3与DKD严重程度有关，可作为评估DKD严重程度的参考指标，推测TFF3可能通过参与调节肾小球对清蛋白的滤过而影响DKD的发生、发展，其作用机制可能为：DKD患者由于高血糖、晚期糖基化终产物、细胞因子、炎性递质、氧化应激等损伤因子而引发肾小球、肾小管及肾间质损伤，机体试图通过分泌TFF3以修复肾上皮损伤，或通过 TFF3 促进新生血管形成［15，20］。

ZHAO等［21］以两栖动物皮肤高活性TFFs为分子探针，首先揭示了TFFs与蛋白酶激活受体的关系，阐明抑素蛋白调节蛋白酶激活受体的新机制；此后在DU等［16］开展的一项大型前瞻性随机研究中采用ELISA检测1 072例患有不同疾病的患者的血清TFF3水平，结果显示肾功能损伤患者血清TFF3水平明显升高，且CKD患者血清、尿液TFF3水平远高于恶性肿瘤伴转移或复发患者；CKD分期1～5期患者血液、尿液TFF3水平随肾小球滤过率降低而升高，且经免疫组化染色发现TFF3主要分布于肾小管上皮细胞。ASTOR等［15］通过对CKD患者进行随访（随访时间＞8.6年）发现，CKD患者尿液TFF3水平明显高于健康对照者，提示TFF3可能在CKD尤其是肾小管病变过程中发挥着重要作用，可能是未来评估CKD风险的一项良好的生物标志物。

近端肾小管上皮细胞较易损伤，有学者通过给予肾小管上皮细胞不同刺激而观察肾小管上皮细胞分泌TFF3的能力，发现缺氧、营养不良等可导致肾小管上皮细胞TFF3异常表达，并由此推测肾损伤时肾小管上皮细胞分泌TFF3增加［22］。LEBHERZ－EICHINGER等［23］通过对118例拟行透析治疗的CKD患者和23例健康志愿者进行随访发现，CKD患者血清TFF2水平明显高于健康志愿者，且血清、尿液TFF2水平与CKD分期密切相关；LEBHERZ－EICHINGER等［24］进行的另一项研究结果表明，CKD患者血清TFF1、TFF3水平明显升高，其中血清TFF1水平主要在急性期升高，而血清TFF3水平主要在恢复期升高，提示TFF1、TFF3可能作为肾脏早期损伤的独立标志物。

4 小结与展望

自TFF3被发现以来，其可能具有的作用及在临床实践中的应用一直是研究者们所关注的重点之一。大量临床研究表明，TFF3作为肿瘤尤其是乳腺癌、前列腺癌、胃癌非侵入性诊断的新型标志物具有独特的优势和临床应用价值［25-26］。由于CKD患者血清、尿液TFF3水平随肾小球滤过率降低而升高，因此TFF3或许可作为CKD初筛的经济、有效的检测指标，但目前关于TFF3在CKD发生、发展过程中的具体作用及机制等尚有待多中心、前瞻性临床研究进一步深入探讨，而可以预期的是，随着人们对TFFs尤其是TFF3生物学效应的认识加深，其在肾脏病学领域的应用将会越来越广泛。

参考文献