急性前循环脑梗死静脉溶栓患者TIBI分级与血管再通和预后的相关性研究

张 敏， 靳 航， 吴 江

急性缺血性卒中(acute ischemia stroke，AIS)是我国的常见病、高发病，有较高的致死率、致残率，脑血管病已经成为中国国民第一位死亡原因[1]。在发病4.5 h内的脑梗死，重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)是国内外指南一致推荐的静脉溶栓药物[2，3]。静脉溶栓可以溶解部分血栓，然而对于大血管闭塞来说静脉溶栓实现再通的可能性较小[4]。对于合并大血管闭塞的患者，急诊血管内治疗拥有更高的再通率[5]。急性脑梗死病变血管的狭窄程度及侧支循环情况与溶栓效果及预后相关，静脉溶栓中及时有效的血管评估对患者临床结局有预测作用，并有助于制定合理的急诊治疗策略，最终改善患者的预后。

临床常用的磁共振脑血管成像(MRA)，CT血管造影(CTA)，数字减影血管造影(DSA)均为血管检查的有效手段，但这些检查手段在急诊操作方面有相应局限性，如MRA需时长，会影响患者入院到溶栓给药时间(Door-to-Needle Time，DNT)，DSA和CTA均为有创操作，且对影像设备有较高需求。TCD是一种非侵入性、经济的脑血管检测手段，可以实时评估患者脑血管血流动力学情况[6，7]，能可靠地判断血管闭塞的程度及部位，对于前循环梗死血管评估方面的准确性与DSA有较高的一致性。TCD通过前交通动脉、后交通动脉的建立，眼动脉逆流来评估颅内侧支循环的情况，能判断主要侧支循环及大脑中动脉残端血流的情况(TIBI分级)，有助于筛选需要介入治疗的患者，也能在超急性期预测患者的预后。因此，我们通过在静脉溶栓期间利用TCD监测脑缺血溶栓血流TIBI分级，预测急性前循环脑梗死患者静脉溶栓治疗效果，血管再通情况及预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015年6月～2017年7月于我院行急诊静脉溶栓治疗的急性前循环脑梗死且于溶栓时行床旁TCD检测的患者46例。记录溶栓时TIBI分级，于溶栓前及溶栓后24 h进行美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评分。治疗后3 d内行MRA或TCD检查评估血管再通情况。3 m随访应用mRS评分评价患者预后。溶栓前查急诊血常规、血生化、凝血常规、心电图。记录溶栓前指尖血糖及血压。

1.2 纳入标准 (1)诊断须符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2014》标准[1]。(2)发病时间 ≤ 4.5 h(年龄≥80岁时，发病时间≤ 3 h)。(3)经头部CT检查排除颅内出血。(4)患者溶栓时完成 TCD检查且颞窗透声良好，溶栓治疗后经 MRI 证实为前循环脑梗死。

1.3 排除标准 (1)此次发病是痫性发作后出现的神经功能损害症状；(2)既往有脑出血史、近3 m有重大颅外伤或卒中史、近3 m有颅内或椎管手术、心肌梗死、近 3 w有胃肠或泌尿系统出血史，近2 w有大的外科手术或严重外伤、近1 w有不易压迫止血部位的动脉穿刺史者；(3)伴严重心、肝、肾功能障碍或严重糖尿病者；(4)活动性内出血；(5)口服抗凝药物且国际标准化比值(INR)>1.70或 48 h内曾经接受肝素治疗，活化部分凝血活酶时间超过正常水平者，目前在使用凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂，各种敏感的实验室检查异常(如aPTT，INR等)；(6)血小板计数<100×109/L、随机血糖水平<2.70 mmol/L 者；(7)经控制血压仍升高：收缩压>180 mmHg或舒张压 >100 mmHg 者；(8)颅内肿瘤，动静脉畸形，动脉瘤；(9)妊娠期妇女；(10)不能配合TCD 检查者；(11)溶栓后 24 h 经 MRI 检查证实为非前循环脑梗死。

1.4 研究方法

1.4.1 治疗方法 符合纳入标准标准的患者予以rt-PA静脉溶栓治疗，用药剂量0.9 mg/kg(最大剂量90 mg)，先将总量10%于1 min内静推，余量1 h内泵入。

1.4.2 基线血管情况评估 静脉溶栓时行TCD检查，采用德国DWL公司生产 的DB-1049型TCD，由具有临床经验的专业技师经颞窗对缺血侧颈内动脉或大脑中动脉进行检查。探头频率 2 MHz，增益设定为38，取样容积11～14，血流方向朝向探头，正向频谱。采用Demchuk等[8]提出的TIBI分级标准，将大动脉病变远端残留的血流检测结果分为6级：0级，无血流信号，有噪音但无搏动波；1级，微弱信号，收缩期小波，舒张无血流；2级，低钝信号，血流上升减慢，频谱圆钝低平，舒张期正向血流，搏动指数(pulsatility index，PI)<1.20；3级，低速信号，血流上升正常，舒张期正向血流，平均血流速度下降超过对侧30%；4 级，狭窄信号，平均血流速度>80 cm/s且超过对侧30%；5级，正常信号，与对侧比较平均血流速度差不超过30%，两侧频谱相似。

1.4.3 血管再通情况评估 治疗后3 d内行TCD或MRA检查(部分患者溶栓后未行TCD)，对于完成MRA检查的患者采用Higashida[9]提出的 TICI 分级，共分为4级，0 级：血管闭塞，无向前血流通过闭塞段血管；1 级：重度狭窄，可见向前血流但远端血管分支稀疏；2级：非重度狭窄，存在向前血流，远端可见部分血管分支；3级：无 狭窄或非重度狭窄，向前血流快速、通畅，远端血管分支显影正常。以 TICI 分级 3 级或TIBI分级4、5级定义为血管完全再通，TICI 分级2级或TIBI分级2、3级定义为血管部分再通，TICI 分级0～1级或TIBI分级0 、1级为血管闭塞[10，11]。

1.5 统计学分析 采用SPSS 24.0统计软件进行数据计算与分析。计数；资料以率(%)或相对数构成比(%)表示，计量资料以平均值和标准或中位数和四分位数表示。对连续变量资料采用 Mann-Whitney U 检验或学生t检验，对分类资料比较采用χ2检验。基线资料有统计学差异的行单因素逻辑回归求OR及95%CI。TIBI 分级与溶栓治疗前后 NIHSS 评分和溶栓治疗后90 d时 mRS 评分的相 关性采用 Spearman 秩相关分析。P≤0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 3 m预后的影响因素 可能与良好预后相关的基线变量列于(见表1). 基线NIHSS评分(P=0.04)，TIBI分级(P=0.001)，早期神经功能改善(P<0.001)，血管再通(P=0.01)与良好预后相关。患者基线NIHSS评分越低，TIBI分级越高，有早期神经功能改善、血管再通，患者预后越好。基线NIHSS评分、TIBI分级、早期神经功能改善、血管再通在单因素逻辑回归模型中是3 m良好预后的独立预测因素 (基线NIHSS评分：OR0.876，95%CI，0.774～0.992，P=0.037；TIBI分级：OR2.147，95%CI，1.332～3.460，P=0.002；神经功能改善：OR11.917，95%CI，2.826～50.246，P=0.01；血管再通：OR8.95%CI，1.65～38.79，P=0.01)。患者预后与性别、既往卒中病史、高血压病、糖尿病、房颤、冠心病、吸烟史、发病至给药时间及溶栓前血糖、血压无明显相关(均P>0.05)。

表1 3 m预后良好与不良基线资料比较

2.2 溶栓治疗时TIBI 分级与24 h NIHSS 评分相关性评价 共46例急性前循环脑梗死患者在接受 rt-PA 溶栓治疗时行TCD检查，TIBI分级与24 h NIHSS评分呈负相关关系 (r=-0.407，P=0.005；Spearman’s ρ coefficient)，TIBI分级越高患者短期预后越好。24 h NIHSS评分较基线NIHSS评分降低为改善，否则为未改善，不同TIBI分级患者是否改善结果(见图1)。TIBI分级越高，改善的患者多。

2.3 溶栓治疗时TIBI分级血管再通情况 在46例急性前循环脑梗死患者中有40例在接受 rt-PA 溶栓治疗后行 MRA或TCD检查，血管再通情况(见图2)。患者溶栓时TIBI分级越高，溶栓后更易再通。

图1 基线TIBI分级与患者改善情况

图2 基线TIBI分级与血管再通情况

3 讨 论

急性脑梗死(AIS)是指发病48 h内的脑部血液供应障碍引起局部缺血、缺氧，导致神经功能缺损。AIS后通常出现核心梗死区和周围的半暗带，血管再通的基础是缺血半暗带的存在，缺血半暗带是低灌注区，存在细胞功能障碍，但神经元没有死亡，通过治疗措施，能恢复血流供应，改善低灌注，挽救缺血半暗带，防止其形成不可逆转的梗死病灶。缺血半暗带与缺血性病变的位置，血管损害程度及侧支循环的建立有关。

在时间窗内，行静脉溶栓治疗有助于血管再通，挽救缺血半暗带，改善AIS患者的预后[12]。阿替普酶(rt-PA)是选择性纤溶酶原激活剂，能特异性的激活血栓中的纤溶酶原，而不引起系统性纤溶，因此出血风险低。目前，阿替普酶静脉溶栓是国内外推荐的治疗急性缺血性脑卒中的方法，然而近年多项研究表明，对于严重神经功能缺损可疑大血管病变(large vessel occlusion LVO)的患者，静脉溶栓再通率低，行桥接治疗能有效提高再通率，改善患者预后。因此对于高NIHSS评分的患者，应尽早评估血管情况，必要时介入治疗。然而，NIHSS评分预测大血管病变仅有48%的敏感度[13]，部分LAO患者可表现轻、中度脑梗死(NIHSS评分<8分)。Maas等[14]研究表明伴有近端大血管狭窄但临床症状轻的患者极易发生神经功能恶化，且单纯静脉溶栓再通率低，大于60%的患者90 d死亡或遗留严重残疾。所以，即使患者NIHSS评分低，也应完善血管评估。

目前，临床用于评价患者血管情况的检查方法有磁共振脑血管造影(MRA)，CT血管造影(CTA)，数字减影血管造影(DSA)，经颅多普勒(TCD)等。MRA检查耗时，会大幅度延长急诊溶栓患者的给药时间，CTA有创、需造影剂且费用昂贵，DSA是评价脑血管情况的金标准[15]，但成本高、技术难度大；而TCD具有无创性、经济、便携，可以在床旁反复操作及检测的优点，能方便快捷的帮助评价急诊溶栓患者的血管情况，在前循环血管病变的检测方面与DSA具有较高的一致性[16]。Demchuk 等[8]将心肌梗死溶栓分级(TIMI)运用于TCD大脑中动脉检查，通过对频谱及血流速度的判断得到TIBI分级，用于评估颅内缺血程度。一项国际多中心试验验证TCD(TIBI)的准确度：与DSA比较，TCD发现血管再通的总体准确度达89%，灵敏度88%，特异度89%[17]。颈内动脉闭塞或严重狭窄的患者，TCD通过判断前交通动脉、后交通动脉的建立，眼动脉逆流来评估颅内侧支循环的情况，在大脑中动脉闭塞的患者中，血流转向可作为评价软脑膜侧支循环的指数[18]。因此，对于前循环血管重度狭窄或闭塞的患者，TCD能有效的评估颅内侧支循环，虽不及DSA准确，但仍有重要的临床指导意义。床旁TCD能监测溶栓时颅内血管血流动力学情况，而不影响溶栓流程的进行，可广泛应用于静脉溶栓的患者，用于评估血管的再通情况及预后。

本研究，在给予rt-PA 静脉溶栓治疗急性前循环脑梗死患者时行TCD检测，发现TIBI 分级与血管再通呈正相关，与溶栓治疗后神经功能缺损程度呈负相关。说明TIBI分级越低表明病变血管残端血流量越少，颅内缺血程度越严重，表现为临床症状越严重，此时责任血管多为大血管，静脉溶栓再通率低，24 h神经功能缺损越严重，3 m随访更容易发生不良预后。特别是血管完全闭塞的患者，即TIBI评分为0或1分的患者，本研究中共9例，有4例死亡，5例在3 m随访时预后不良(mRS>2)。Saqqur等[18，19]的一项多中心研究亦证实经颅多普勒超声示无残留血流信号静脉溶栓很难获得再通(OR0.4，95%CI0.22～0.8，P= 0.008)，也更可能发生不良预后(OR3.1，95%CI1.5～6.4，P=0.002)。于2015年发布的5项随机对照试验[20～24]，表明对于大动脉脑病变的急性脑梗死患者，血管内治疗明显优于静脉溶栓治疗。《中国急性缺血性脑卒中早期血管内介入诊疗指南》[25]指出，颅内大血管闭塞患者采用单一静脉溶栓血管再通率低，而采用单一动脉溶栓会延迟治疗时间，静脉-动脉序贯溶栓可以解决该问题，对于明确为前循环大血管闭塞的急性缺血性脑卒中患者，可采用血管内介人治疗联合静脉溶栓。如若TIBI过低，侧支循环不良，血管再通会增加出血转化及过灌注的风险，从而影响血管再通的临床效果。

部分合并大血管病变患者发病时神经功能缺损轻，即患者TIBI分级低，基线NIHSS评分低，这可能与LVO患者血压、侧支循环等因素的相互作用有关，病情易趋于波动或日益加重。约有30%的小卒中患者为近端大血管病变，Dargazanl等[26]的一项多中心临床研究表明急性前循环大血管病变伴轻、中度神经功能缺损(NIHSS评分<8分)的患者，直接行急诊介入治疗与先行药物治疗后在神经功能恶化时行介入治疗相比，3 m预后无明显差异。对于此类患者，病情进展风险较大，但急诊介入手术指征不足，需密切观察病情变化，急诊TCD检测有助于急诊溶栓过程中对患者的预后进行预估。

本研究发现，对于TIBI分级高的患者，提示颅内血供尚可，静脉溶栓再通率高，溶栓24 h神经功能缺损较轻，3 m随访易取得良好预后。本研究中TIBI分级为4或5分的患者共18人，约78%的患者3 m取得良好预后(mRS≤2)，剩余22%的患者3 m预后不良(mRS>2分)。该组预后不佳患者的基线NIHSS均大于8分，磁共振头部平扫均证实为基底节区纹状体内囊梗死(Striatocapsular infarct，SCI)[27]。本研究中前循环脑梗死无大血管狭窄，但神经功能缺损较重的患者静脉溶栓效果不佳，对于此类患者的处理需要大样本量研究支持。

因此，TIBI 分级结合患者临床神经功能缺损程度是评估急性前循环脑梗死患者静脉溶栓治短期及远期预后的有效方法，也有助于决定临床治疗策略。在急性前循环脑梗死患者中，对于TIBI分级较低，NIHSS评分高的患者，静脉溶栓效率低，应尽早考虑动脉介入治疗，但要注意出血转化及过灌注的风险；对于TIBI分级较高，NIHSS评分低的患者，静脉溶栓效果好，患者预后良好；对于TIBI分级较低，NIHSS评分低的患者，在无神经功能恶化前是否行动脉介入治疗尚无定论；对TIBI分级高，NIHSS评分高的患者，静脉溶栓效果不确切，也可以考虑进动脉介入治疗，需临床医师结合患者情况及自身经验综合评估。

本研究为单中心研究，样本量小，可能存在偏倚。TIBI分级和临床NIHSS评分为我们提供了评估溶栓效果及预后的重要依据，但由于急性缺血性脑卒中的病因及发病机制不同，患者的全身状态及一般情况迥异，但还需结合患者的情况，如年龄、一般状态、生命体征、伴随疾病、其他检查结果及患者及家属意愿等来制定治疗策略，实现个体化治疗。

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