弥漫硬化型甲状腺乳头状癌临床病理分析

王化修，吕小元

(邵阳学院 医学院，湖南 邵阳，422000)

弥漫硬化型甲状腺乳头状癌(diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma，DSVPTC)是甲状腺乳头状癌的一类罕见亚型。该型肿瘤倾向发生于年轻患者，弥漫累及一叶或两叶甲状腺常不形成明显肿块，超声检查及临床易误诊为甲状腺炎。

1 材料与方法

1.1 材料

2例弥漫硬化型甲状腺乳头状癌及其转移淋巴结石蜡标本均来自于邵阳学院附属第二医院病理科。

1.2 方法

标本经10%中性福尔马林固定，常规石蜡切片，HE染色、光镜观察。免疫组化采用EnVision法。TG、TTF-1、P63、CK5/6和Ki-67抗体均购自福州迈新公司，按照免疫组化试剂盒进行规范操作。

2 结果

2.1 临床资料

例1 女性，19岁(病理号：P50862)，因发现颈部肿块并逐渐增大3个月入院。彩色多普勒显示：双侧甲状腺弥漫性增大，甲状腺实质回声不均匀，可见弥漫分布的微钙化灶；颈部淋巴结皮质回声增强，淋巴结门消失，可见散在分布的微钙化。例2 女性，19岁(病理号：P68017)，因发现颈部肿块20天入院。彩色多普勒显示：左侧甲状腺弥漫性增大，腺体内见弥漫分布的微钙化灶；左颈部淋巴结形态异常，散在分布微钙化。

2.2 病理检查

眼观 例1：右侧甲状腺组织3.0cm×1.5cm×1.0cm大小，左侧甲状腺组织3.0cm×3.0cm×1.0cm大小，切面灰红、灰白色，质硬、韧，灰白区有砂砾感。例2：左侧甲状腺组织3.0cm×2.0cm×1.0cm大小，切面见散在分布灰白色区，边界不清，长径0.3cm～0.8cm，有砂砾感。镜检：肿瘤细胞弥漫浸润单/双叶甲状腺组织中，扩张的淋巴血管区域内可见乳头状结构(图1)，具有核沟、核重叠、毛玻璃样核、核内包涵体等典型甲状腺乳头状癌诊断性核特征，出现间质纤维化、大量砂砾体、大量淋巴细胞浸润及淋巴滤泡形成(图2)、广泛的鳞状上皮化生(图3)。例1伴有左侧Ⅲ区、Ⅳ区、左侧中央区、右侧中央区淋巴结转移(4/9、1/4、4/5、2/6)，例2伴有左侧中央区淋巴结转移(3/8)(图4)，并可见淋巴结内砂砾体(图5)。

图1 乳头状结构 图2 间质纤维化、大量砂砾体、淋巴细胞浸润 Fig.1 Papillary structure Fig.2 Interstitial fibrosis， gravel bodiesaccumulation and lymphocytic infiltration

图3 鳞状上皮化生 图4 淋巴结转移 Fig.3 Squamous metaplasia Fig.4 Metastasis of lymph nodes

图5 淋巴结内砂砾体 图6 肿瘤细胞TTF-1核阳性，EnVision两步法Fig.5 Gravel bodies in the lymph nodes Fig.6 Positive expression of TTF-1 in nucleus of tumor cells(EnVision two-step method)

2.3 免疫组化

2例肿瘤细胞均表现TG、TTF-1(图6)、P63(图7)、CK5/6(图8)阳性；Ki-67细胞增殖指数均约5%(图9)

图7 肿瘤细胞P63阳性，EnVision两步法Fig.7 Positive expression of P63 in tumor cells(EnVision two-step method)

图8 肿瘤细胞CK5/6阳性，EnVision两步法Fig.8 Positive expression of CK5/6 in tumor cells(EnVision two-step method)

图9 部分肿瘤细胞Ki-67核阳性，EnVision两步法Fig.9 Part of tumor cells showed positive expression of Ki-67 in nucleus(EnVision two-step method)

3 讨论

3.1 临床特征

本组2例DSVPTC占同期(2013年7月至2017年5月)甲状腺乳头状癌的0.16%，低于文献报道[1]的0.7%～5.3%，可能与诊断医生对DSVPTC认识不足或经验不足而造成误诊、漏诊有关。有关其平均发病年龄的文献报道不一，有文献报道[2]平均年龄47岁；有研究结果显示[3]，与典型的甲状腺乳头状癌相比，DSVPTC发病年龄低，平均年龄在19.5～34.7岁，以女性发病多见，易早期出现颈部淋巴结转移，本组病例与上述结果一致。DSVPTC临床表现为单侧或双侧甲状腺弥漫性肿大，不形成明显结节，常无明显症状。超声检查常无明显肿块显示而易误诊为甲状腺炎[4]。

3.2 病理学特征

DSVPTC具有以下特征[5-6]：(1)肿瘤弥漫性累及甲状腺单侧叶或双侧叶(包括峡部)，甲状腺实质被灰白色质硬的组织广泛取代，切面常有砂砾感；(2)肿瘤细胞可呈乳头状结构排列，部分有梁状、实性巢团状结构，具有核沟、核重叠、毛玻璃样核、核内包涵体等典型甲状腺乳头状癌诊断性核特征；(3)大量砂砾体存在于肿瘤组织及转移淋巴结内；(4)浓密淋巴细胞浸润及淋巴滤泡形成；(5)间质广泛纤维化；(6)广泛的鳞状上皮化生；(7)扩张的淋巴血管管腔常可见到瘤栓[7]。

3.3 免疫表型

DSVPTC肿瘤细胞起源于甲状腺滤泡上皮，TG、TTF-1阳性表达。CK5/6在肿瘤细胞及鳞状上皮化生细胞中呈阳性表达，表明DSVPTC中鳞状上皮化生细胞可能起源于甲状腺滤泡上皮[8]。P63蛋白在DSVPTC中高表达，可能促使肿瘤的侵袭与转移，与文献报道一致[9]，可作为评估DSVPTC侵袭与转移能力的指标。Ki-67可反映肿瘤细胞的增殖活性，增殖指数的高低有助于判断DSVPTC生物学行为及预后。

3.4 诊断与鉴别诊断

因DSVPTC罕见，无论是临床医生还是病理医生，对DSVPTC的认识不足，易出现误诊或漏诊。DSVPTC具有特殊的超声表现，可为临床提供重要的诊断依据。甲状腺内微钙化为诊断DSVPTC的关键，结合有无颈淋巴结转移，可作出术前影像学诊断。诊断主要依据术后病理学检查，具备DSVPTC典型病理特征者，易作出准确诊断。部分病例，肿瘤细胞缺乏典型的特征性核，没有复杂乳头状结构排列，砂砾体数量少，或浓密淋巴细胞浸润广泛等因素干扰诊断时，需多次广泛取材，寻找典型病理特征，结合免疫组化、淋巴结转移等及时作出正确诊断。病理诊断时需与慢性淋巴细胞性甲状腺炎、慢性纤维性甲状腺炎、多灶性甲状腺微小乳头状癌、原发性甲状腺鳞状细胞癌[10]等疾病相鉴别。

3.5 治疗与预后

DSVPTC较经典型甲状腺乳头状癌具有更强的侵袭性和更高的淋巴结转移率[11]，属高危组甲状腺乳头状癌独立亚型。手术方式选择甲状腺全切+受侵犯部位的全切和改良颈部淋巴结清扫术，术后行放射性I131和长期服用甲状腺素片治疗。DSVPTC的PET/PTC基因重排率较高，患者可能对靶向治疗敏感[12-13]。本组病例1密切随访48个月，未见肿瘤复发和转移，可能与针对于患者的积极治疗措施有关。

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