奥美拉唑所致245例不良反应文献分析

罗玉茹, 蔚坤妍, 罗 婧, 刘 瑶, 鞠 梅

(西南医科大学, 四川 泸州, 646000)

奥美拉唑是选择性抑制胃壁细胞膜中H+-K+-ATP酶 ，而产生强烈抑制胃酸分泌的质子泵抑制剂[1]。随着临床的广泛使用，奥美拉唑表现出来的药物不良反应(ADR)也日渐明显。本文采取回顾性研究的方式，对其ADR作一文献分析，供临床合理用药参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以“omeprazole”、“ adverse effect”为主题词，检索1990～2017年Pubmed、Embase等外文数据库，并查阅原始文献，共收集奥美拉唑致ADR病例245例。纳入标准：病例资料完整。排除标准：病例资料缺乏完整性；综述类文献；同病例重复报道；实验性质的病例。

1.2 方法

采取回顾性研究方式，对文献中患者的年龄、性别、给药途径及ADR出现时间、基础疾病类型、ADR累及器官和(或)系统及临床表现，ADR治疗与转归等情况进行分类、统计、分析。

2 结果

2.1 年龄与性别分布

发生ADR患者的年龄与性别分布见表1，年龄段40～59岁、60～79岁的患者应用奥美拉唑致ADR的比例较高，分别为37.17%和40.00%。

2.2 奥美拉唑给药途径及出现ADR的时间分布

给药途径及出现ADR的时间分布见表2，奥美拉唑给药2～10 d及>30 d发生ADR者占比较高，分别为36.33%、40.41%。

表1 发生ADR患者的年龄与性别分布

表2 给药途径及出现ADR的时间分布

2.3 发生ADR患者基础疾病类型分布

发生ADR患者基础疾病类型以消化系统疾病最多，共136例，占比55.51%，见表3。

2.4 ADR累及器官和(或)系统及临床表现

ADR累及器官和(或)系统及临床表现详见表4，奥美拉唑致ADR以消化系统、血液系统、内分泌与生殖系统及神经肌肉系统的临床表现多见。

表3 发生ADR患者基础疾病类型分布

表4 ADR累及器官和(或)系统及临床表现

2.5 ADR治疗与转归

245例患者在ADR发生后均立即停止奥美拉唑用药，其中11例停药后治疗与转归情况不详，其余234例停药或对症治疗后ADR治疗与转归情况详见表5。

表5 ADR治疗与转归情况[n(%)]

3 讨论

3.1 发生ADR患者的年龄与性别

245例奥美拉唑所致ADR患者中，男性137例，占比55.92%；女性108例，占比44.08%，差别无统计学意义(P>0.05)，提示奥美拉唑致ADR与性别差异无显著关联。在纳入的245例患者中，年龄在60～80(不含80)岁者最多，共98例，占比40%，该年龄段人群是家庭与社会的主要力量，较其它年龄段人群而言所承受的压力最大，相关性疾病的发生率更高，所以奥美拉唑的使用几率也更高。

3.2 给药途径及ADR出现时间

根据表2可见，在245例患者中，奥美拉唑的给药途径以口服为主，共236例，占比96.33%，这与奥美拉唑口服制剂使用更方便，易于操作，因而在临床上使用较多有关。ADR出现时间集中在2～10 d及>30 d两个时间段，分别为89例和99例，占比36.33%和40.41%，而其中注射给药的ADR发生时间均在20 d以内，因此临床上应在此ADR高发时间段内对奥美拉唑使用者进行密切观察。

3.3 ADR临床表现及相关因素分析

由表4可见，奥美拉唑所致ADR累及器官和(或)系统普遍广泛，所表现出的临床症状多样化，而涉及的致病有关机制及相关因素也较为复杂。奥美拉唑所致主要ADR及相关因素如下：①ADR累及消化系统占10.61%，其主要表现有肝功能异常、胃肠不适、恶心、呕吐、胃类癌等。肝损害主要表现为血清丙氨酸转氨酶和血清门冬氨酸转氨酶升高，可能与奥美拉唑主要在肝脏代谢有关[2]。胃肠不适的发生与长期使用奥美拉唑药物抑酸，使胃酸缺乏有关[3]。而胃类癌的发生与胃中细菌数量过多，促进亚硝基化合物合成，引发嗜铬细胞增生有关[4]。②致低镁血症的临床表现有手足抽搐、惊厥、心律失常以及由低镁血症引起的低血钙[5]、精神错乱等，这与奥美拉唑加速镁离子在肠道及肾脏中的被动转运途径中的损失有关[6]，可能机制为胃肠道中镁离子由细胞膜上载体镁和镁调控蛋白离子通道6/7介导进入细胞内[7]，使用奥美拉唑介导作用变弱，且可能改变肠道内pH值，减少镁的吸收。③致急性间质性肾炎主要与免疫反应损伤肾小管基底膜，从而使肾脏损害更加严重有关[8]。④致外周性水肿与奥美拉唑引起患者代谢减慢及高血浆水平有关[9]。⑤由于奥美拉唑具有抗雄性激素的作用，可引起男性乳房发育、性欲减退及阳痿[10]、女性溢乳[11]等对内分泌及生殖系统的影响。⑥致神经肌肉系统不良反应表现为头痛[12]、谵妄和意识障碍等，与奥美拉唑可通过血脑屏障，并具有一定的神经毒性有关[13]，且影响视神经，从而引发视力障碍[14]。⑦严重过敏反应包括支气管痉挛、呼吸困难、过敏性休克等危及生命的临床表现，考虑是由奥美拉唑自身所致，是由免疫球蛋白E介导的Ⅰ型过敏反应[15]。⑧除此之外，其他不良反应包括引起皮肤损害，主要表现为剥脱性皮炎[16]、亚急性红斑狼疮等[17]以及横纹肌溶解[18]、黏膜炎等[19]。

3.4 奥美拉唑合理用药建议

奥美拉唑的使用中主要存在用药时间过长、用药剂量过大、用药配伍禁忌、重复用药以及用药指针不明确五个方面的问题，因此，临床上对奥美拉唑的使用，应严格按照药品说明书的适用范围、用法、用量慎重选择。医务人员对用药人群要仔细询问其用药史，避免与地高辛、硝苯地平、氯吡格雷等与奥美拉唑有配伍禁忌[20]的药物联用。对于长期使用奥美拉唑者，应定期进行体检监测，及时对其产生的不良反应采取处理措施。

[1] DRUT R, ALTAMIRANO E, RUA E C. Omeprazole-associated changes in the gastric mucosa of children[J]. J Clin Pathol, 2008, 61(6): 754-756.

[2] KOURY S I, STONE C K, LA CHARITE D D. Omeprazole and the development of acute hepatitis[J]. Eur J Emerg Med, 1998, 5(4): 467-470.

[3] UEMURA N, INOKUCHI H, SERIZAWA H, et al. Efficacy and safety of omeprazole in Japanese patients with nonerosive reflux disease[J]. J Gastroenterol, 2008, 43(9): 670-678.

[4] NANDY N, HANSON J A, STRICKLAND R G, et al. Solitary gastric carcinoid tumor associated with long-term use of omeprazole: a case report and review of the literature[J]. Dig dis sci, 2016, 61(3): 708-712.

[5] DEROUX A, KHOURI C, CHABRE O, et al. Severe acute neurological symptoms related to proton pump inhibitors induced hypomagnesemia responsible for profound hypoparathyroidism with hypocalcemia[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2014, 38(5): e103.

[6] HOORN E J, VAN DER HOEK J, ROB A, et al. A case series of proton pump inhibitor-induced hypomagnesemia[J]. Am J Kidney Dis, 2010, 56(1): 112-116.

[7] WANG A K, SHARMA S, KIM P, et al. Hypomagnesemia in the intensive care unit: Choosing your gastrointestinal prophylaxis, a case report and review of the literature[J]. Indian J Crit Care Med, 2014, 18(7): 456.

[8] SIMPSON U, MARSHALL M R, PILMORE H, et al. Proton pump inhibitors and scute interstitial nephritis:Report and analysis of 15 cases[J]. Nephrology, 2006, 11(5): 381-385

[9] CARVAJAL A, MACIAS D, GUTIERREZ A, et al. Gynaecomastia Associated with Proton Pump Inhibitors[J]. Drug safety, 2007, 30(6): 527-531.

[10] LINDQUIST M, EDWARDS I R. Endocrine adverse effects of omeprazole[J]. BMJ, 1992, 305(6851): 451.

[11] JABBAR A, KHAN R, FARRUKH S N. Hyperprolactinaemia induced by proton pump inhibitor[J]. J Pak Med Assoc, 2010, 60(8): 689.

[12] LANGLEY K. The management of acid-related dyspepsia in general practice: a comparison of an omeprazole versus an antacid-alginate/ranitidine management strategy[J]. Aliment Pharmacol Ther, 1998, 12(3): 263-271.

[13] MOLINA-INFANTE J, GISBERT J P. Update on the efficacy of triple therapy for Helicobacter pylori infection and clarithromycin resistance rates in Spain (2007-2012) [J]. Gastroenterol Hepatol, 2013, 36(6): 375-381.

[14] KILEY C A, CRAGIN D J, ROTH B J. Omeprazole-associated digoxin toxicity[J]. South Med J, 2007, 100(4): 400-403.

[15] NITTNER-MARSZALSKA M. Recurrent anaphylaxis in an elderly patient: case report[J]. Reactions, 2011, 1335: 22.

[16] REBUCK J A, RYBAK M J, RAMOS D P, et al. Omeprazole-Induced Exfoliative Dermatitis[J]. Pharmacotherapy, 1998, 18(4): 877-879.

[17] TOMS-WHITTLE L M, JOHN L H, BUCKLEY D A. Drug-induced subacute cutaneous lupus erythematosus associated with omeprazole[J]. Clin Exp Dermatol, 2011, 36(3): 281-283.

[18] BEBARTA V S, KING J A, MCDONOUGH M. Proton pump inhibitor-induced rhabdomyolysis and hyponatremic delirium[J]. Am J Emerg Med, 2008, 26(4): 519.

[19] BAUTERS T G M, VERLOOY J, ROBAYS H, et al. Interaction between methotrexate and omeprazole in an adolescent with leukemia: a case report[J]. Pharm World Sci, 2008, 30(4): 316-318.

[20] YUCEL E, SANCAR M, YUCEL A, et al. Adverse drug reactions due to drug-drug interactions with proton pump inhibitors: assessment of systematic reviews with AMSTAR method[J]. Expert Opin Drug Saf, 2016, 15(2): 223-236.