制药企业工艺设备清洁验证和确认方法

芮吉亮

摘 要：对于一些药物生产设备表面出现看见或者看不见的物质，需要对其进行去除，这样将会让下批产品的被污染度降到最低，即使其残留限度能够被大家接受。文章对制药企业制定工艺设备的整体清清洁验证方案进行探索和研究，为企业制药工艺设备的清晰流程提供一些建议与方案。

关键词：制药企业;清洁规程;清洁验证

由于制药企业在生产药品的时候都会出现一些原辅料和微生物的残留。这些微生物在一定合适温度下就会利用设备中残留的辅料作为有机物营养并进行大量繁殖，再留下代谢产物，这些物质的参合将会直接产生较大的毒副作用，使得设备在生产其他药品或者一定时间之后就会使其物品出现质量方面的问题。因此国际上都有明确法律规定制药企业必须要有非常清洁卫生的制药设备。其设备在连续使用时间较长后、更换品种使用或者生产的产品出现了质量方面问题等时都应该对其进行清洁。并且要对清洁程度进行验证，验证结果要求全程记录并备案。

一、清洁规程？

企业制定的清洁标准操作规程（SOP）应尽可能详细，一般要包括以下内容：

（一）使用的清洁剂。清洁剂的选择应该按照其物料的化学性质的不同而进行选择。一般情况下（工艺需要除外）都只需要将水作为清洁剂，而不需要化学清洁剂。对于其他情况则必须要使用一定工具对其残留量进行清洁验证。由于清洁剂都会存在比较复杂且潜在的问题，所以其清洁剂的选择最好是热水、碱水或者酸性水来进行溶解度。水溶极性好的产品，首选乙醇，其次才是选择丙酮、乙酸乙酯、甲基异丙酮、异丙醇等三级溶剂。

（二）采用的清洁方式清洁方式大致情况下是分为以下两种的：自动化和人工化两种清洁。相比人工化清洁而言，自动化清洁的重现性比较良好，不过设备中的一些区域还是必须要使用人工清洁的。而其批生产间中有换产品与清洁方法不一致的时候必须要按照规格将两者分开阐述，或者将其分为两个规程并对其进行分别描述。并且残留物的水溶性与否也应按两点进行分开，且需要将其每个方式适用范围进行明确界定。

（三）清洁程序对其清洁的每一项步骤和所需清洁的次数以及达到的水平都要在规程中详细描述出来，最好将每一部分的设备与元件都做好清洁工作。

（四）清洁周期规程中应规定清洁实施的条件及频次，应该包括以下条件下的清洁频次：①更换不同品种时;②同一品种换不同批号时;③设备在维修过后。

（五）清洁人员及培训清洁效果是由清洁工作人员的操作能力、其对工艺和设备的熟悉程度或者工作态度等因素都有着非常大的关系，所以其清洁工作人员必须要经过严格的培训，每一个操作都要做好培训相关记录。另外对于其清洁执行人以及清洁验收人员的签名也应该包含在规程之中。

（六）清洁工具的清洗与存放对其清洁工具的消毒、清洗方法也应该包含在规程当中，另外其清洁剂以及消毒剂的名称以及清洁工具在清洁之后的存放地点都要包含在内。其清洁工具中的抹布应该与清洁房间、地漏抹布或者地面分离开来，防止交叉污染情况的发生。每个部分的清洁工作可以由抹布的颜色来区分。

二、清洁验证和确认方法

（一）验证方案

1.验证清洁剂该验证一般都包含其清洁剂与设备的适应情况，清洁剂是否能够被管道中的密封圈或者设备吸收，对清洁剂的清除是否需要消泡剂等等情况都应考虑在内。

2.分析方法验证清洁过程中档对其残留物与污染物的检测时应该讲详细的分析方法介绍出来，另外还应该分析器验证分析法的灵敏度。现代技术不断发展，其残留物即使是由极低浓度也能够被检测出来。如果未有残留物被检测出，只能带包其残留物的含量已经低于分析驗证法的检测极限。

3.取样规程通常选择在难以清洁的位置取样，取样量根据设备的复杂程度决定。正常的取样方法包含两种情况，即直接取样法和淋洗取样法。

（二）验证方案的实施其试验流程应该按照其批准验证方案进行开展，对其数据和评价结果、得出结果。如果其验证结果并未表明其清洁剂是否达到预定标准，则需要对其原因进行查询，对程序进行修改，然后再进行重新验证，直至其验证结果达到合格为止。实施其清洁验证的几项关键因素包括：取样的方法和取样点的选择。①根据其设备的材质以及清洁的难易程度等，使用风险评估方式进行选择。②根据其涉笔的材质和设备取样点的不同来选择其棉签擦拭法和淋洗水取样法。

（三）清洁方法的监控与再验证

1.日常监控其清洁方法的投入和验证都要进行监控，回顾其日常监控数据，进而使得其再验证或者其周期进行确定。监控的方法常用的是肉眼观察法，另外还有其定期去淋洗水或者取样擦拭并进行化验。对其残留物的定量分析一般情况下都是分成繁琐的，因此一些灵敏度较高或者非专属性的检验方法都可开发出来。

2.变更管理对其清洁规程的变更、已验证设备或者产品处方的改变增加等都会使得其清洁的规程或者设备的变更得到了改变，另外还需要设有专门人员来对其变更申请后是否需要进行再验证的决定进行审核。

一个较好的清洁规程能够将大量的人力财力物力和时间节省出来，并且对其污染的防止也能降到最低。培训其清洁操作人员是一项非常重要的工作，必须要严格杜绝其人为因素出现错误的现象发生，进而使得其清洁效果的可靠性和重现性得以保证。所谓的清洁验证就是对其清洁的规程进行验证，另外还应该使用科学方法来采集一定数据，进而保证期设备经过清洁规程之后能够使其设备的清洁度达到预定标准。

参考文献：

[1]陈雯秋.清洁验证合格标准的制定[J].医药导报，2005（5）：452-453.

[2]邵明立，白慧良.药品生产验证指南[M].北京：化学工业出版社，2009：191-208.