红细胞免疫与肾脏疾病研究新进展

杨艳丽，杜杉杉，周凤玲

（1.济宁医学院，山东 济宁 272067；2.济宁市第一人民医院，山东 济宁 272067）

自1981年Siegel等[1]在前人研究成果的基础上发现红细胞有多种免疫功能，以及血清中存在红细胞免疫黏附抑制因子，提出红细胞免疫系统概念以来，红细胞的免疫功能及其在诸多疾病中的作用逐渐引起研究者关注。肾脏疾病与红细胞免疫之间的关系尤为密切，近年来国内外文献中已有较多报道，现综述如下。

1 红细胞的主要免疫物质与免疫功能

红细胞免疫作为免疫系统的重要组成部分，参与机体抗肿瘤免疫应答，主要机制包括红细胞可以通过其表面的补体受体黏附肿瘤细胞[2]，存在于红细胞膜表面的补体受体主要为Ⅰ型受体CR1。CR1属于补体调控蛋白，是一种分子量为250 KD的单链膜结合蛋白，能与补体系统中C3b、C4b高亲和性地结合。虽然就单个红细胞而言，其膜上的CR1受体密度仅为白细胞上的1/50～1/10，但由于红细胞数量庞大，因此体内约90%的C3b受体存在于红细胞膜上。红细胞膜表面CR1分子与血液循环中带有C3b的免疫复合物（Immune Complex，IC）结合，并将它们运送到肝脏及脾脏内皮系统予以清除，这就是Siegel等描述的红细胞免疫黏附（RCIA）机制[2]。但后来人们发现，CR1参与机体免疫功能的机制远比这要复杂得多。红细胞不仅能携带抗原抗体复合物，而且能够主动将抗原抗体复合物传递给单核巨噬细胞并使之激活，增强单核巨噬细胞对抗原抗体复合物的摄取，并加工呈递给T细胞[3]。因此，红细胞上CR1表达减少或红细胞黏附功能下降会引起机体免疫功能低下，研究红细胞CR1介导的免疫黏附功能对评价机体天然免疫功能状况乃至特异性细胞或体液免疫都具有十分重要的意义，这在一些免疫功能失常的慢性肝炎及恶性疟原虫性贫血病例中得到验证[4，5]。近年来，研究者又发现了一个非常有趣的现象，即在系统性红斑狼疮（SLE）和艾滋病患者的网织红细胞上CR1表达正常，而外周血成熟红细胞上CR1表达随病情发展呈进行性下降，提示该类患者红细胞表面CR1并非先天性表达异常，从而可以将CR1作为判断疾病转归及预后的重要指标。CR1作为调理素受体，可增强吞噬细胞对C3b、C4b包被的微生物或异物抗原的吞噬作用以及对较小IC的内吞作用。大量实验证明，被黏附的IC比悬浮于血浆中未被黏附的IC更容易被吞噬。红细胞将IC结合的C3b降解为C3dg，而C3dg与B淋巴细胞上的CR2亲和力很强。C3dg与B细胞上的CR2结合后，可诱导B细胞有丝分裂，促进其增殖、分化，并产生抗体，从而起到免疫调控B淋巴细胞的作用。CR1还有抑制C3转化酶和C5转化酶形成，阻止补体继续活化的作用。有研究指出，一些CR1缺乏配体结合功能，故将红细胞CR1分为可以变化的高功能显型和低功能显型[6]。高功能显型CR1可以提供最好的保护以抵抗严重IC损伤（如肾炎），而低功能显型CR1则不能处理该类损伤。

CD58分子即LFA-3（淋巴细胞功能相关抗原3），属于免疫球蛋白超家族成员，是一种分子量为55～70 KD的糖蛋白，广泛表达于人体各种免疫细胞和红细胞上，其结构与CD2（LFA-2）相似，故CD58分子与CD2分子可以结合。表达CD58的抗原呈递细胞（APC）或靶细胞通过与表达CD2分子的T细胞相互黏附，促进T细胞识别抗原，CD58与CD2结合后又参与细胞信号转导，此信号为T细胞活化的一种重要协同（辅助）刺激信号[7]。相对于T细胞活化时TCR识别性结合MHC-抗原肽复合物的T细胞活化第一信号，CD58与CD2的结合又被看作是 T细胞活化的第二信号。有证据表明，结合了抗原抗体复合物（IC）的红细胞不但可以通过其膜表面CR分子介导的免疫黏附作用将免疫复合物传递给巨噬细胞，还可以通过其膜表面CD58分子与辅助性T细胞膜表面CD2分子结合而间接起到类似抗原呈递细胞的呈递抗原作用，以此促进外周血T细胞活化与细胞周期改变，从而间接调控免疫应答[8，9]。CD2是胸腺细胞最早表达的分化抗原，CD2与其配体CD58在胸腺对T细胞的选择过程中发挥作用。当胸腺细胞TCR-CD3复合体与树突状细胞表面MHC分子亲和力下降时，两者不能结合，进而抑制CD3激活途径。此时CD2+胸腺细胞与CD58+胸腺基质细胞结合，产生早期胸腺细胞的活化信号，导致该克隆增生和分化。

红细胞免疫功能主要有：免疫黏附；免疫清除；免疫增强；免疫识别和储存；递呈抗原；直接破坏抗原（效应细胞样作用）；免疫调控。免疫调控主要包括：（1）对B、T淋巴细胞的免疫调控。（2）对吞噬细胞的正负双向调控。（3）对NK细胞的正向调控[9]。（4）对细胞因子的调控：红细胞能使IFN-3分泌增加，羊红细胞可使植物血凝素致敏的T淋巴细胞产生IL-2，而红细胞膜上LFA-3（CD58）单克隆抗体可阻断这一过程；红细胞在CD3McAb诱导外周血单个核细胞（PBMC）活化过程中对细胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-1β 的分泌具有一定的促进作用[10]，但红细胞参与这些细胞因子调控的分子机制目前尚未完全清楚，可能是经过红细胞上的CR1分子通过补体黏附抗原物质，传递给单核/吞噬细胞，CR1与抗原形成三联复合体，并促发TCR/CD3复合物形成与信号转导，通过二次抗原递呈作用间接调控细胞因子的产生。（5）对补体活性的调节。（6）增强LAK细胞活性。

2 红细胞免疫功能与肾脏疾病

2.1 红细胞免疫功能低下对肾脏疾病的影响

2.1.1 导致肾脏免疫炎症性损害 由于肾炎患者C3b受体数目减少或活性降低，血液携带红细胞、清除免疫复合物功能障碍，导致循环中增多的免疫复合物沉积在肾脏组织内，使肾脏出现免疫炎症性损害。研究表明，红细胞通过调控γ-干扰素、白细胞介素（Ⅰ、Ⅱ）、免疫球蛋白生成，促进 T、B淋巴细胞转化[11，12]，对自然杀伤细胞（NK细胞）、淋巴因子激活杀伤细胞（LAK）的活性有增强作用。这些体液因子和免疫活性细胞也参与肾炎的发生发展，是肾炎发病的重要因素。

2.1.2 加重肾小球肾炎的炎症损伤 目前，已知由补体介导的炎性损害在慢性肾炎发病机制中占有重要地位，而正常人C3b受体可抑制经典和旁路途径中C3转化酶活性，使补体失去致病能力。慢性肾炎患者由于红细胞C3b受体活性下降可能会削弱这一保护能力。另外，慢性肾炎患者红细胞免疫功能降低也会使其循环系统中免疫复合物的清除受到影响，导致免疫复合物在体内蓄积，从而加重肾小球炎症损伤。

2.1.3 导致肾脏疾病患者抗病能力低下 红细胞免疫系统是机体免疫系统的重要组成部分，其在免疫调节方面具有重要地位和特殊意义。虽然红细胞免疫在机体免疫调节中的作用尚未完全明了，但其清除异物、抵抗外来微生物感染及促进吞噬、增强T淋巴细胞和B淋巴细胞的免疫作用已经明确。红细胞数量极多，是白细胞的百倍，在抗感染和肿瘤免疫中红细胞起着重要作用，故红细胞免疫功能低下是导致慢性肾衰、系统性红斑狼疮（SLE）、强直性脊柱炎（NS）等疾病的重要因素。另外，慢性肾衰、SLE患者红细胞免疫功能改变所致的CIC堆积还将进一步抑制红细胞免疫功能。慢性肾衰、SLE患者红细胞膜上CD58分子数量和表达活性的下降亦加重了红细胞免疫功能抑制[13，14]。

2.2 肾脏疾病患者的红细胞免疫功能变化

2.2.1 急、慢性肾炎患者的红细胞免疫功能变化 急、慢性肾小球肾炎患者红细胞免疫功能低下明显，表现在红细胞C3b受体花环率降低，红细胞免疫复合物花环率前期增高[15]，血清中红细胞免疫黏附促进因子活性下降，抑制因子活性上升[16]。其机制可能为红细胞膜C3b受体空位减少、红细胞C3b受体受损、红细胞膜C3b受体数目减少。慢性肾病患者红细胞免疫功能低下，也可能与机体内环境和内分泌长期紊乱、大量毒素蓄积、红细胞膜脂质过氧反应等导致红细胞成分、结构和功能发生改变，使红细胞膜上的C3b受体不可逆性破坏[17]，或与体内存在某些具有免疫抑制作用的毒性物质有关。分析发现[18]：急性肾炎组C3b受体黏附活性比慢性组强，差异显著，但免疫复合物花环率无明显差异。肾炎患者病情由急性转为慢性，红细胞C3b受体活性在有害因子作用下，未能恢复反而逐步降低，提示急、慢性肾炎患者红细胞C3b受体的黏附活性改变影响病情进展。急性组和慢性组血清免疫调节因子中促进因子水平均降低，而抑制因子水平均升高，这加剧了红细胞免疫功能下降，说明要想提高急、慢性肾炎患者的红细胞免疫功能，应当注意纠正血清免疫调节因子。红细胞免疫与粒细胞免疫是相辅相成的。在红细胞存在的情况下，中性粒细胞对酵母菌的吞噬作用明显增强。急、慢性肾炎患者红细胞促吞噬作用均有一定程度下降，但慢性组下降明显。说明慢性组红细胞集中、运输微生物的功能下降，使得肾炎患者易合并呼吸道和泌尿道感染。

研究证实，慢性肾炎在肾功正常时NK细胞活性就开始降低，同时红细胞膜免疫功能也降低，且随着肾衰竭的加重，两者下降更明显[19]。表明作为免疫性疾病，慢性肾炎患者在患病初期即存在逐渐加重的细胞免疫功能紊乱，NK细胞活性与红细胞膜免疫功能在其中起着重要作用。研究结果显示，NK细胞活性与患者血红蛋白含量明显正相关，患者肾功损伤越严重、血红蛋白水平越低，NK细胞活性越低。分析红细胞对NK细胞活性有增强效应的原因，目前认为是由红细胞胞浆内广泛存在的NK 细胞增强因子（natural killer enhancing factor，NKEF）所致。NKEF是一种蛋白质，在红细胞胞浆蛋白质中含量占第三或第四位。慢性肾炎早期，患者尚无贫血，此时NK细胞活性已开始下降，同时伴有红细胞膜免疫功能降低，NK细胞活性与红细胞C3b受体花环率呈正相关，与红细胞免疫复合物花环率呈负相关。说明慢性肾炎患者红细胞对NK细胞活性的影响不仅是其胞浆内存在NKEF，红细胞膜免疫功能对NK细胞活性也有直接影响。其机制可能是：（1）红细胞膜免疫功能是通过红细胞膜C3b受体实现的，慢性肾炎患者红细胞膜免疫功能低下预示红细胞膜的分子结构与功能发生变化，那么红细胞膜上CD58与单个核淋巴细胞膜上CD2形成的CD2/CD58复合物就会受到影响；（2）慢性肾炎等免疫性疾病患者血清中可能存在高水平的游离CD2分子，如果血清中高水平的游离CD2分子与红细胞CD58结合，那么红细胞膜上的CD58就会被封闭。上述两种途径均可阻断红细胞对淋巴细胞增殖的促进作用以及对NK细胞的活化作用。

2.2.2 慢性肾功能衰竭（CRF）患者的红细胞免疫功能变化 CRF患者红细胞免疫功能损害以红细胞C3b降低和红细胞IC增高为主[20]。CRF患者红细胞免疫功能低下，抗氧化能力降低，表现为SOD活性降低，可能与CRF患者体内毒素（氧自由基）积聚过多，红细胞膜脂质过氧化反应增强有关。

2.2.3 IgA肾病（IgAN）患者的红细胞免疫功能变化 临床及实验观察均提示IgAN是一种免疫复合物性肾炎，因此，人们开始关注IgAN发病与红细胞免疫功能的关系。IgAN患者红细胞结合及运输IC（免疫复合物）的能力下降，导致CIC（循环免疫复合物）不能被有效清除，从而沉积在肾脏等组织器官[21，22]。另外，IgAN肾功能正常者红细胞CR1为正常水平，而肾功能损害者CR1明显升高。对该现象的解释为持续存在于血清中的少量IC可能与红细胞CR1结合，促进CR1合成，为正向调节。一般认为，IgAN患者红细胞免疫黏附功能是降低的。患者可能存在补体依赖清除机制免疫缺陷，红细胞CR1减少，会影响补体依赖性IC-IgA的清除。这可以解释为什么IgAN患者CIC-IgA增多，IC-IgA沉积在肾小球系膜，而肝功能并无损害。

2.2.4 原发性肾病综合征患者的红细胞免疫功能变化 原发性肾病综合征发病机理与细胞免疫和体液免疫功能异常有关。原发性肾病综合征患者红细胞C3b受体花环率明显降低，红细胞免疫复合物花环率明显升高[23]，说明原发性肾病综合征患者红细胞免疫功能明显下降，清除免疫复合物的能力下降，血中CIC增多。但其作用机理尚不清楚，可能与红细胞免疫调节功能异常有关。单纯性肾病综合征患儿的红细胞C3b受体花环率明显降低，而红细胞免疫复合物花环率无明显变化，且与T细胞功能紊乱和低IgG血症关系密切[24]。单纯性肾病综合征和肾炎性肾病综合征存在不同程度的红细胞免疫功能改变，红细胞免疫功能改变在肾病综合征发病机制中起重要作用。

2.2.5 肾虚证患者的红细胞免疫功能变化 无明显肾脏疾病但临床表现肾虚证者，红细胞CR1数量和黏附活性降低，揭示肾虚证与红细胞免疫功能变化密切相关[25]。其机制可能为：（1）红细胞膜C3b受体空位减少：CIC与红细胞膜C3b受体黏附数量增多，致使红细胞膜C3b空位减少，影响了红细胞的免疫黏附功能；（2）红细胞膜C3b受体受损：红细胞膜C3b受体簇可与CIC黏附，将其携带至肝、脾组织中，由单核吞噬细胞系统清除，红细胞膜上C3b受体簇在反复进行上述过程、与单核吞噬细胞系统多次接触后受损，降低免疫黏附能力；（3）受机体内环境和内分泌紊乱等因素影响，导致红细胞C3b受体不可逆性破坏。

3 结语

回顾红细胞免疫研究过程，可以看出红细胞免疫是机体免疫的重要组成部分。近年来的研究使我们对红细胞免疫在免疫物质基础、免疫功能以及免疫调控网络等方面的了解更深入。展望未来，对于红细胞免疫无论是在其分子生物学的基础研究上，还是在临床应用研究中均有突破，对肾脏疾病发病机制、诊断、治疗及预后监测等都将发挥重要作用。