胸腺肽α1干预治疗对脓毒症后的PICS老年患者免疫、代谢功能及预后的影响

苏和毅 莫泽珣 陈蕊 郭振辉，

1南方医科大学（广州 510515）；2广州军区广州总医院老年重症医学科，广东省老年感染与脏器支持重点实验室，广州市老年感染与脏器支持重点实验室（广州 510010）

持续性炎症-免疫抑制-分解代谢综合征（PICS）是GENTILE等［1］在2012年提出的一种新ICU综合征，其概念由系统性炎症反应综合征（SIRS）、代偿性抗炎反应综合征（CARS）和混合性拮抗反应综合征（MARS）几个免疫模型的理论发展而来。PICS描述了部分患者在脓毒症、严重创伤等急性打击后期，因基础状态较差或后期治疗不当未能康复，机体的促炎反应（即SIRS）对抗炎反应（即CARS）的优势逐步被逆转，最终出现持续低水平炎症、免疫麻痹和分解代谢等病理改变［2-3］。老年人群因基础疾病增多、器官功能储备降低及免疫功能衰退，往往难以从脓毒症打击中康复，是PICS的一类高发人群。在未来人口老龄化加重及脓毒症发病率与时俱增的背景下，探究PICS的有效治疗方案具有重要意义。目前各种针对脓毒症打击后机体免疫、代谢失衡的治疗措施，如TNF⁃α抗体、重组人活化蛋白C或强化氨基酸补充等，在各项研究中并没有观察到理想的干预效果。而胸腺肽α1作为一种免疫调节多肽，已被广泛应用于感染、癌症、免疫缺陷和老龄等多种病理生理条件，对脓毒症后免疫失衡突出的PICS老年患者具有极大的潜在治疗价值［4-5］。本研究回顾了我院老年MICU收容的脓毒症打击后继发PICS老年患者的相关资料，分析胸腺肽α1干预对这类患者免疫、代谢功能及预后的影响，为其临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2014年1月至2017年1月68例在我院老年MICU进行治疗的脓毒症打击后发生PICS的老年患者，将接受胸腺肽α1持续2周干预治疗的34例患者作为观察组，未接受胸腺肽α1干预治疗的34例患者作为对照组。纳入标准：（1）入科时符合2016年脓毒症与脓毒性休克国际处理指南［6］的脓毒症诊断标准；（2）ICU住院第11天符合PICS的诊断指标（参考HU等［7］对PICS的诊断，并结合我院CRP参考值正常范围）：①C反应蛋白＞6 mg/L；②外周血淋巴细胞＜0.80×109/L；③血清前白蛋白＜0.1 g/L或血清白蛋白＜30 g/L；（3）年龄≥ 65岁。排除标准：（1）临床资料和检测指标缺失较多影响研究；（2）合并恶性肿瘤或其他免疫性、代谢性疾病；（3）长期或入科前后进行免疫抑制干预治疗。68例患者中，男40例，女28例，年龄65～98岁，平均（84.8±7.8）岁。

1.2 治疗方法 对照组给予常规综合性治疗，包括早期抗感染、液体复苏、处理原发病、纠正水电解质和酸碱平衡、营养支持，必要时给予插管、机械通气或留置深静脉等。观察组在此基础上给予日达仙（意大利蒙沙培森药厂，批准文号：H20120531，规格：1.6 mg）1.6 mg/次，皮下注射，1次/3 d，连续治疗2周。

1.3 资料收集 （1）一般临床资料：年龄、性别、APACHEⅡ评分、SOFA评分、慢性基础病、感染部位、特殊治疗手段及入科后生存时间；（2）外周血常规、生化指标：白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、CRP、白蛋白、前白蛋白和转铁蛋白；（3）外周血流式细胞学检测指标：T细胞、Th、抑制性 T细胞（Treg）、B细胞、CD4/CD8及 HLA⁃DR/CD14。本回顾研究所采集指标的时间点为入科第11天治疗开始时及治疗2周后。

1.4 研究方法 首先通过对比两组间一般临床资料和治疗前后检测指标的变化差异，分析胸腺肽α1对患者免疫和代谢功能的影响；再通过生存分析和对比两组患者各阶段病死率，分析胸腺肽α1对患者预后的影响。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0进行统计分析。计量资料以表示并采用t检验（方差齐时）或Mann⁃WhitneyU检验（方差不齐时），计数资料以（n/%）表示并采用χ2检验或χ2检验连续性校正法，平行对照的前后测量配对资料取差值进行t检验。应用Kaplan⁃Meier生存分析和Logrank检验法判断两组预后的差别。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般临床资料的比较 两组患者的年龄、性别、APACHEⅡ评分、SOFA评分、慢性基础病、感染部位和特殊治疗手段对比，均无统计学差异（P＞0.05）。即两组的基础状况并不存在明显差异，见表1。

2.2 两组治疗前后指标变化差异的比较 观察组与对照组治疗前后单核细胞、CD4/CD8和HLADR/CD14的差值存在明显差异［（0.11±0.31）×109/Lvs.（-0.16 ± 0.36）× 109/L，（0.20 ± 0.94）vs.（-0.22 ±0.74），（5.8 ± 16.3）%vs.（-3.3 ± 18.2）%］，差异有统计学意义（P＜0.05）。即胸腺肽α1干预使单核细胞、CD4/CD8和HLADR/CD14明显升高，见表2。

2.3 观察组与对照组生存分析 根据两组患者的生存时间绘制累积生存率的Kaplan⁃Meier曲线图，见图2。Log rank检验结果提示观察组和对照组总体预后情况无统计学差异（P＞0.05）。对各阶段病死率进一步分析显示，两组28 d内、90 d内和120 d内病死率总病死率对比［8例（23.5%）vs.12例（35.3%），18例（52.9%）vs.25例（73.5%），20例（58.8%）vs.27例（79.4%）］，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 观察组与对照组一般临床资料Tab.1 General clinical parameters between observational group and control group 例（%）

图1 两组患者入科后生存时间的Kaplan⁃Meier曲线Fig.1 Kaplan⁃Meier Curve for Overall Survival Between Observational Group and Control Group

表2 观察组和对照组治疗前后的外周血检测指标Tab.2 Indexes of pre⁃treatment and post⁃treatment between observational group and control group ±s

表2 观察组和对照组治疗前后的外周血检测指标Tab.2 Indexes of pre⁃treatment and post⁃treatment between observational group and control group ±s

注：○差值为治疗2周后指标值减去治疗前指标值，*P＜0.05

指标外周血常规、生化检查白细胞（×109/L）中性粒细胞（×109/L）淋巴细胞（×109/L）单核细胞（×109/L）CRP（mg/L）白蛋白（g/L）前白蛋白（g/L）转铁蛋白（g/L）外周血流式细胞学检测T细胞（个/μL）Th（个/μL）Treg（个/μL）B细胞（个/μL）CD4/CD8 HLADR/CD14（%）观察组治疗前 治疗2周后 差值○对照组治疗前 治疗2周后 差值○差值对比t值P值12.98±5.88 11.75±5.67 0.57±0.20 0.47±0.26 121.66±93.49 29.36±5.42 0.14±0.09 1.26±0.51 12.83±6.03 11.03±5.91 0.83±0.41 0.58±0.30 66.72±59.42 27.54±4.89 0.16±0.10 1.24±0.49-0.15±6.63-0.73±6.55 0.26±0.40 0.11±0.31-54.95±78.19-1.83±6.23 0.02±0.09-0.02±0.17 13.44±6.40 12.022±6.26 0.54±0.22 0.60±0.28 113.53±80.24 29.44±5.98 0.16±0.19 1.26±0.45 11.77±6.04 10.49±6.01 0.63±0.28 0.44±0.26 61.59±41.95 27.42±4.52 0.15±0.14 1.26±0.53-1.67±8.62-1.53±8.48 0.09±0.32-0.16±0.36-51.94±64.64-2.02±5.75 0.00±0.06 0.00±0.27 0.814 0.439 1.929 3.200-0.173 0.129 1.067-0.355 0.419 0.662 0.058 0.002*0.863 0.897 0.290 0.723 464.79±314.22 268.79±183.58 179.36±170.58 67.21±81.70 1.97±1.31 50.08±20.63 542.38±349.45 315.61±218.98 207.82±167.85 48.40±62.90 2.19±1.26 55.85±16.09 77.53±217.64 46.82±118.73 28.46±109.04-18.81±36.27 0.20±0.94 5.77±16.25 547.67±472.48 287.04±224.22 229.04±246.19 73.85±46.52 1.85±1.11 51.89±18.87 532.81±447.71 290.42±245.54 224.73±224.89 57.99±48.73 1.63±1.02 48.57±16.42-26.65±341.97-0.50±140.21-11.23±164.78-17.47±56.41-0.22±0.74-3.33±18.16 1.409 1.403 1.111-0.111 2.045 2.176 0.164 0.166 0.271 0.912 0.045*0.033*

3 讨论

PICS的两大病理特征是免疫失衡和代谢紊乱。在SIRS和CARS在相互拮抗、僵持的过程中，免疫抑制逐渐取得优势地位，导致患者的病原易感性大大增加。而分解代谢不仅造成了严重的蛋白质流失，还加速了免疫失衡的发展，使老年PICS患者的病情愈加复杂。多项研究表明，胸腺肽α1具有抑制中性粒细胞凋亡，促进淋巴细胞的增殖、分化和成熟，增强抗原提呈细胞的活性和免疫应答的作用，可有效增强固有免疫和适应性免疫功能从而改善机体的免疫状况［8-10］。

目前PICS发生发展影响因素的相关研究仍然是空白领域，但年龄相关的免疫衰老、早期打击的严重程度、慢性基础病等因素均可能对患者的免疫、代谢功能发生极大的影响。为了排除多种常见因素对研究结果的干扰，本研究对两组患者的年龄、性别、APACHEⅡ评分、SOFA评分、慢性基础病、感染部位和特殊治疗手段进行了比较，并未发现存在显著差异。这表明除了观察干预效果的各项检测指标，本研究两组患者的基础状况并无明显的差别。

随着PICS免疫抑制逐渐加重，树突状细胞、单核细胞、淋巴细胞等促进固有免疫向适应性免疫过渡的关键免疫出现严重凋亡，患者容易出现反复的院内感染［11-14］。由于CD4+T细胞凋亡比CD8+T细胞更为严重，CD4+/CD8+出现明显下降［15］。LU等［13］表明，CD4+/CD8+下降与免疫抑制和不良预后密切相关。LEKKOU等［16］还发现，脓毒症打击后期外周血HLA⁃DR/CD14同样出现显著下降。VOLK等［17］表明，HLA⁃DR/CD14＜30%是判断脓毒症后免疫抑制和预后的重要指标。此外由于低水平炎症长期持续，骨髓微环境朝有利于粒细胞的方向发展，进一步抑制了各淋巴细胞亚群的增殖。本研究发现，胸腺肽α1干预后老年PICS患者的单核细胞、CD4/CD8和HLADR/CD14显著升高，充分肯定了胸腺肽α1在免疫调节上的价值。但由于本研究并未观察到胸腺肽α1促进中性粒细胞和淋巴细胞各亚群增殖，胸腺肽α1对机体总体免疫麻痹的改善作用还需进一步研究。

PICS阶段持续的分解代谢可导致白蛋白、前白蛋白和转铁蛋白等指标持续下降，引起肌肉丢失、呼吸机依赖和伤口愈合困难［18］。本研究发现，胸腺肽α1持续干预2周后，高龄PICS患者的血清白蛋白、前白蛋白和转铁蛋白并未显著改善。据此推测，胸腺肽α1虽可一定程度改善老年PICS患者的免疫功能，但无法间接起到调节机体分解代谢状态的作用。

HU等［7］发现，肠瘘后发生PICS的患者100 d病死率为28.3%。而近期丁仁彧等［19］表明，综合ICU中高龄PICS患者的ICU病死率高达28.6%。在本研究中，干预与非干预组的28、90和120 d病死率均超过23.5%。虽然由于本研究的观察对象以内科患者为主且观察时间与前期相关研究不同，难以进行预后的比较，但也可以看出ICU中PICS患者预后不容乐观。此外，虽然本研究的生存分析曲线图可见观察组预后情况略优于对照组，但检验结果显示两组的总体预后情况并不存在统计学差异。对28、90和120 d各个时间区间进行细化比较，也未发现差异。该结果提示，胸腺肽α1无法改善老年PICS患者的预后。但本研究中两组患者预后差异的P值接近0.1，说明胸腺肽α1对PICS患者预后的作用还有进一步推敲的价值。

不少学者认为，机体代谢失衡与分解免疫相互影响、相互促进是PICS病情恶化加速的关键［20］。笔者推测，由于胸腺肽α1单一地作用于部分免疫环节，无法全面调节机体的免疫功能及改善严重的分解代谢反应，导致其收效甚微而未能有效扭转病情和改善预后。针对PICS复杂的病理改变，未来采取更具针对性的多手段联合干预策略可能是战胜PICS的关键，而胸腺肽α1作为一种有效的免疫调节剂仍将占据一席之地。

需注意的是，本实验中部位结果未见显著差异可能的原因是：（1）胸腺肽α1的剂量、干预频率或干预持续时间不足；（2）观察时间点过早，机体尚未出现严重失衡表现，胸腺肽α1干预无法对指标变化产生明显的影响；（3）患者的营养补充、血糖控制等其他治疗措施不到位，影响胸腺肽α1发挥疗效。综上，胸腺肽α1干预治疗可改善脓毒症后的PICS老年患者的免疫功能，但其对代谢功能和预后的作用还有待进一步研究。

本实验属于回顾性单中心研究，难以避免存在很多固有的缺陷。同时，回顾对象中大量典型病例因指标残缺而被剔除，也造成了样本量的严重受限。此外，我院既往检查项目未涉及IL⁃10、TNF⁃α、PD⁃1/PD⁃L1等价值较高的指标，导致本研究对免疫、代谢调节作用的判断不够全面、准确。未来对胸腺肽α1干预治疗的深入研究，还需依靠规范设计的前瞻性实验进一步探索。

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