B型脑钠肽联合D⁃二聚体对心源性栓塞型脑卒中患者的快速筛选价值

吴智鑫 李莹莹 梁斯娜 秦锋周 雷俊娜 陈景利 何明丰 李旷怡

佛山市中医院急诊科（广东佛山 528000）

心源性栓塞型（cardioembolic stroke，CE）脑卒中患者入院时神经功能缺失最严重，病死率最高，预后最差。根据病因学分型及时选择最佳的、系统化和个体化的诊疗方案，对提高救治疗效、改善预后意义重大［1-4］。MONTANER等［5］发现，BNP联合D⁃二聚体有助于快速筛选CE型患者，但未进一步临床验证，国内亦缺乏类似研究。本研究旨在：急诊医师应用床边即时检测技术（POCT），探讨BNP联合D⁃二聚体对CE型患者的快速筛选价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

1.1.1 入选标准 （1）年龄≥18岁；（2）急性期（72 h内）起病，参考指南脑卒中可能的症状和体征［1］；（3）经急诊头颅CT 扫描入院。出院时确诊为“急性缺血性脑卒中”；（4）初次发病；（5）既往有脑梗死病史，无明显神经功能缺损症状和体征遗留，再次急性期起病的患者。

1.1.2 排除标准 （1）脑出血；（2）短暂性脑缺血发作（TIA）；（3）严重感染、脓毒症休克；（4）近期有严重创伤史，接受外科手术；（5）明显心肝肾功能不全；（6）有免疫、内分泌和肿瘤疾病；（7）妊娠期；（8）依从性差，自行离院或中途转院，病史资料不完整的病例。

1.2 方法

1.2.1 诊断标准 参考指南入选患者被分为5个亚型：大动脉粥样硬化型（LAA）、心源性栓塞型（CE）、小动脉闭塞型（SAO）、其他明确病因型（SOE）和不明原因型（SUE）［1-2］。

1.2.2 资料收集 记录患者的主诉、现病史、一般情况、既往史、遗传史、基础疾病的诊疗情况等。参考指南流程［3］，床边采集患者的肘静脉血至指定类别的试管后，进行急诊检验：血常规、凝血功能、电解质、生化和心肌酶标记物等检测。POCT设备采用博适Triage®BNP荧光免疫分析仪及试剂盒（Biostie，Inc.，San Diego，CA）。

在急诊室，完成头颅CT和床边心电图检查。对拟诊为急性缺血性脑卒中的患者，经神经专科医生会诊后，收入卒中单元、神经内、外科或重症监护室。入院后，根据诊疗指南、患者的病情和经济条件，尽力完成胸部X线检查、心脏超声心动图、颈动脉彩色超声多普勒、TCD、头颅MRI、MRA等影像学检查，以及相关住院常规和血液生化明细检查项目。2名神经病学专业的主任医师组成专家诊断小组，参考TOAST分型标准进行最终诊断［4，6］。

1.3 统计学方法 使用IBM SPSS 21.0进行统计学分析。计量资料根据数据分布特点选取相应指标进行描述。计数资料采用频数和百分比进行描述。两组连续正态分布且方差齐的变量采用t检验进行比较，多组比较则采用方差分析（ANOVA）；不满足正态分布或方差不齐的两组变量比较采用t′检验或秩和检验，多组比较则采用Kruskal⁃Wallis检验进行分析；多组比较有差异的情况下进行组间两两比较采用Bonferroni法进行检验水准的校正或利用LSD法进行校正。计数资料比较则根据频数分布特点分别采用 Pearson χ2test或Fisher′s exact test，非正态分布变量和等级资料采用秩和检验。检验水准α=0.05，利用Bonferroni法在多重比较时校正检验水准检验水准，α=0.05/n，n表示两两比较的次数。

使用受试者工作特征（ROC）曲线分析，比较BNP单独和联合D⁃二聚体对各TOAST亚型的诊断筛选价值，寻找筛选TOAST各亚型的最佳cut⁃off值。采用正态近似法比较不同ROC曲线下面积的差异。

根据文献和专业知识，选取可能影响筛选CE型的因素，将二分类的BNP数据以及可能的影响因素作为自变量，以是否诊断为CE型患者为因变量，进行多因素Logistic回归分析，探索BNP是否是独立的CE型患者的预测因素，并分析其他因素对预测CE型患者的效果。

1.4 医学伦理 本研究方案符合赫尔辛基宣言及我国法律规定，经过佛山市中医院伦理委员会审查和批准（伦理审查编号：【2014】001号）并经各研究中心审查通过。

2 结果

2.1 一般资料 2015年6月至2016年6月，共纳入佛山市中医院及附属医院290例患者，其中男134例，占46.2%，女156例，占53.8%。SAO型最多，为124例，占42.8%；CE型有52例，占17.9%；LAA型82例，占比28.3%；SOE和SUE最少，共32例，占11.0%，命名为“Other型”合并统计。

患者平均年龄为（68.41±12.06）岁，各组平均年龄和性别分别为：LAA型，（68.93± 8.37）岁，女46.3%；CE型，（73.77±13.14）岁，女69.2%；SAO型，（67.84 ± 12.23）岁，女53.2%；Other型，（60.56±13.46）岁，女50.0%。CE型年龄最高，Other型最低，利用方差分析比较各型的年龄差异，有统计学意义（F=8.734，P＜0.001）。CE型女性比例最高，LAA型女性比例最低。经卡方检验，暂不能认为各型性别构成有差异（χ2=7.019，P=0.071＞0.05）。

258例患者中，有46例吸烟，占比15.9%；有18例饮酒，占比6.2%。各型吸烟率差别不大，吸烟率最大者为SAO型，达到17.7%，吸烟率最小者为Other型，吸烟率为12.5%，利用卡方检验比较各型的吸烟率，差异无统计学意义（χ2=0.701，P=0.873）。各型饮酒率跨度也较小，饮酒率最大者为SAO型（8.1%），饮酒率最小者为CE型（3.8%）。利用Fisher′s exact test，比较各型饮酒率，差异无统计学意义（P=0.738）。

利用卡方检验和Fisher′s exact test比较各型既往病患病率的差异，各型高血压、糖尿病、脑卒中患病率差异无统计学意义。各型冠心病患病率差异有统计学意义（χ2=26.685，P＜0.001），CE型冠心病患病率最高，达到50.0%，SAO型冠心病患病率最低，为14.5%；各型高脂血症患病率差异有统计学意义（χ2=11.817，P=0.008），LAA型高脂血症患病率最高，达到34.1%，CE型高脂血症患病率最低，为11.5%；各型房颤患病率差异有统计学意义（P＜0.001），CE组房颤患病率最高，为46.2%，其他组的房颤患病率均为0。见表1。

2.2 各组实验室检测指标情况 见表2。

表1 BNP组不同TOAST分型患者的既往病史情况汇总表Tab.1 Risk factors and clinical features regarding stroke etiology 例（%）

表2 不同TOAST分型患者的实验室检测指标汇总情况表Tab.2 Baseline characteristics of laboratory tests in different TOAST subtypes ±s

表2 不同TOAST分型患者的实验室检测指标汇总情况表Tab.2 Baseline characteristics of laboratory tests in different TOAST subtypes ±s

指标WBC（× 1012/L）RBC（× 1012/L）Hb（g/L）HCT（%）PLT（× 109/L）Bun（mmol/L）Cr（μmol/L）Glu（mmol/L）Na（mmol/L）TCH（mmol/L）LDL⁃C（mmol/L）HDL⁃C（mmol/L）ALB（g/L）FbgC（g/L）hSCPR［（Q25，Q75）mg/L］D⁃dimer［（Q25，Q75）μg/mL］TG［（Q25，Q75）mmol/L］TOAST诊断分型LAA 7.68±2.72 4.49±0.80 129.59±13.35 38.27±2.28 261.68±59.59 5.78±1.64 68.80±15.20 7.02±2.14 139.22±4.13 5.17±1.10 4.11±1.40 1.36±0.23 37.98±4.72 3.43±0.98 3.03（2.35，3.79）1.10（0.80，1.81）2.53（1.62，2.91）CE 8.38±2.77 4.67±0.65 127.54±10.93 37.94±2.30 262.5±68.01 6.00±1.94 77.58±20.34 7.56±1.99 133.63±26.55 4.66±1.01 2.93±0.84 1.36±0.27 37.86±4.23 3.33±0.72 3.55（2.96，5.10）1.10（0.74，1.75）1.07（0.79，1.37）SAO 8.26±2.24 4.58±0.68 129.42±14.66 38.69±2.49 242.31±63.69 5.45±1.80 68.14±16.35 7.31±2.70 138.43±5.16 4.98±1.41 3.23±1.29 1.31±0.23 37.05±5.93 3.44±0.88 2.68（2.32，3.64）0.70（0.55，0.80）1.24（0.84，2.08）Other 8.14±2.34 4.43±0.64 130.41±11.24 38.71±2.60 240.81±55.55 4.96±1.70 63.01±17.37 6.74±1.93 140.71±1.82 5.27±1.01 3.37±0.65 1.29±0.12 39.79±2.73 2.82±0.63 3.11（2.23，3.80）0.60（0.50，0.86）2.11（1.15，2.98）F或χ2值1.160 1.058 0.390 1.457 2.465 2.821 5.822 1.056 3.209 2.393 12.906 1.386 2.592 4.785 11.597 74.358 46.759 P值0.325 0.367 0.761 0.226 0.063 0.039 0.001 0.368 0.023 0.069＜0.001 0.247 0.053 0.003 0.009＜0.001＜0.001

2.3 各型患者BNP水平描述、比较 TOAST各型的BNP平均水平分别为：LAA型（57.82±19.98）pg/mL；CE型（132.05±69.21）pg/mL；SAO型（53.63±14.02）pg/mL；Other型（53.89 ± 4.54）pg/mL。利用方差分析比较各组BNP水平，差异有统计学意义（F=80.179，P＜ 0.001），其中CE组水平最高，为（132.05±69.21）pg/mL，SAO组水平最低，为（53.63±14.02）pg/mL。利用Bonferroni法校正检验水准，进行两两比较，CE型BNP水平最高，且与其余三型差异均有统计学意义（P＜0.01），其他三型之间的BNP水平无差异（P=1.00）。

2.4 影响CE型筛选的多因素分析 见表3。校正了性别，年龄，是否患有冠心病，是否有房颤、肌酐和D⁃二聚体水平后，BNP是CE型的独立预测因素（P＜0.001）；D二聚体亦是CE型的独立预测因素（P=0.039）。

2.5 BNP单独和联合D⁃二聚体对CE型的筛选利用BNP单独对诊断分型进行预测，进行ROC曲线分析。曲线下面积AUC为0.895（95%CI：0.847～0.944），利用BNP对CE型患者进行筛选有一定的实际价值（P＜0.001）。当BNP以62.50 pg/mL（Best cut⁃off point）为界对 CE 型患者进行筛选时，筛选准确度最高，诊断正确率80.7%，灵敏度0.808，特异度0.807，阳性预测值（PPV）=0.477，阴性预测值（NPV）=0.950（图1）。

单独使用D⁃二聚体快速筛选CE型的曲线下面积 AUC=0.682（95%CI：0.602，0.763），P＜ 0.001。最优截断值 cut⁃off point为0.835 μg/mL。诊断正确率为66.9%，灵敏度为0.731，特异度为0.655，PPV为0.317，NPV为0.918。

表3 预测CE型的多因素Logistic回归分析结果表Tab.3 Multi⁃variable predictors of cardioembolic stroke

BNP联合D二聚体筛选（BNP＞62.5 pg/mL和D二聚体 ＞ 0.835 μg/mL）以及BNP（BNP ＞ 62.5 pg/mL）单独筛选CE型的ROC曲线对比，见图1。联合预测时，曲线下面积 0.928（95%CI：0.891 ～0.965），标准误0.019，P＜ 0.001；BNP单独预测时，曲线下面积0.895（95%CI：0.847 ～ 0.944），标准误0.025，P＜0.001。利用正太近似法对两指标的AUC进行比较，见表4。

图1 BNP单独与联合D二聚体筛选CE型的ROC曲线对比图Fig.1 ROC curves of NT⁃proBNP to distinguish cardioembolism group from the other TOAST subtypes

表4 BNP单独和联合D-二聚体筛选效果差异比较汇总表Tab.4 The Perfomance of BNP with/without D⁃dimmer in preliminary recognition of CE subtype

3 讨论

LLOMBART等［7］综述了辅助筛选CE型的血浆生物学标记物文献。其中，BNP和NT⁃proBNP的灵敏度和特异度均较高。MONTANER等［5］通过对707例急性缺血性脑卒中患者进行研究后发现，BNP联合D⁃二聚体有助于筛选CE型患者（BNP＞76 pg/mL和 D⁃二聚体＞ 0.96 μg/mL，灵敏度为66.5%，特异度为91.3%），本研究结果与之相近。目前，国内外研究多为单独使用BNP筛选CE型患者，两者联合检测的研究则较少报道。

CE型患者的BNP较其他TOAST亚型明显增高。可能机制：（1）CE型患者急性起病前，已发生了充血性心力衰竭。凝血机制异常、内皮细胞的功能障碍以及血液成分的异常亦是心力衰竭患者发生脑卒中的机制之一。充血性心力衰竭可能会进一步导致CE。BNP水平作为评估充血性心力衰竭患者的重要指标会在CE中升高。（2）当脑卒中发生后，神经系统和内分泌系统会增加心室壁的负荷，进一步可能发生充血性心力衰竭。因此，BNP水平可能会在CE中升高。（3）房颤患者可产生心源性血栓，当心脏附壁血栓脱落后可导致CE。BNP在房颤患者中明显升高。因此，发生脑卒中前，合并房颤的CE型患者的BNP水平可能较高［4，8-10］。

D⁃二聚体是纤维蛋白活化水解产生的降解产物，当患者处于高凝状态、有血栓形成或者出现继发性纤溶亢进时，D⁃二聚体水平明显升高。有关急性缺血性脑卒中患者TOAST各型与D⁃二聚体水平的研究已有报道。可能机制为：心房或心室中的血栓形成主要是由于局部血液相对静止或停滞，使局部凝血因子浓度升高，启动凝血过程，导致富含纤维蛋白的血凝块形成。相反，起源于大动脉的血栓富含血小板，纤维蛋白的形成是继发于血小板的激活。由此推断，CE型患者心源性栓子激活及继发纤维蛋白溶解后产生的D⁃二聚体更多［11］。

上述病理生理学机制支持BNP和D⁃二聚体作为快速筛选CE型的生物学标记物，并在本研究得到了进一步验证。我们发现：BNP单独筛选CE时的诊断正确率低于联合D⁃二聚体，差异有统计学意义（P＜0.001），而BNP单独筛选时的ROC曲线下面积与联合D⁃二聚体筛选，差异没有统计学意义（P=0.293）。因此，暂不能对两种方式的整体筛选价值优劣做出明确判断。判断诊断价值的各项细节指标上各有优势（表4）。我们在Joan Montaner的研究基础上，进一步明确了BNP单独和联合D⁃二聚体对CE型的筛选效果。

本研究组前期研究和临床实践表明：结合现有指南，急诊医师可使用POCT技术快速获取急性缺血性脑卒中患者的BNP水平，对CE型患者进行初步筛查，待患者的检测结果陆续完善后，进一步筛查高度可疑的CE型患者。对拟诊为CE型的急性缺血性脑卒中患者，入院后需优先安排相关检查，进一步明确患者合并的心源性病因，尽快选择最佳的、个体化的二级预防治疗方案。有抗凝适应征的患者需做好出血风险的相关评估，合理使用华法林和新型抗凝药物。CE型患者病情较重，预后较其他亚型差，特别是接受溶栓治疗的CE型临床结局较LAA型更差，更需要密切监护治疗，尽早诊断，严格控制高危因素，予以最佳的个体化治疗方案。需要注意的是，BNP和D⁃二聚体作为快速筛查CE型患者的生物学标记物，仅供临床诊断提供参考，尚不能作为确诊依据［4，9-10，12］。

本研究仍存在不足：样本量较小，所有合并房颤的急性缺血性脑卒中患者最终被诊断CE型，在统计学上限制了房颤作为鉴别TOAST分型的独立预测因素分析。血管内治疗已成为急性缺血性脑卒中的重要治疗方法，未来需要更大规模的研究，以明确本技术对现有血管内治疗流程和预后的影响。

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