噻托溴铵联合舒利迭治疗重度慢性阻塞性肺疾病的效果

潘古杰 陶学芳 茅能勇 孙武铭 沈建英 杨金荣

[摘要] 目的 觀察噻托溴铵联合舒利迭治疗重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）的效果。 方法 根据随机数字表法将2015年8月～2017年11月浙江省绍兴市中心医院诊治的89例重度COPD患者分为观察组（45例）与对照组（44例）。对照组给予舒利迭单用，观察组则行噻托溴铵联合舒利迭治疗。干预12周后评价两组肺功能[第1秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1%预计值]、运动耐量[6 min步行距离（6MWD）]、呼吸困难评分及血清炎性因子[白介素-6（IL-6）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）]变化，记录药物不良反应情况。 结果 与治疗前比较，两组治疗后FVC、FEV1、FEV1%预计值、6MWD均显著升高，呼吸困难评分、血清IL-6、MMP-9、TNF-α水平均显著下降，差异有统计学意义（P < 0.05）;观察组治疗后FVC、FEV1、FEV1%预计值、6MWD较对照组均显著升高，呼吸困难评分、血清IL-6、MMP-9、TNF-α水平均低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）;两组药物不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 噻托溴铵联合舒利迭能明显改善重度COPD患者肺功能，提高其运动耐力，抑制炎性反应。

[关键词] 慢性阻塞性肺疾病;舒利迭;噻托溴铵;肺功能;炎性因子

[中图分类号] R563.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）12（b）-0118-04

[Abstract] Objective To observe the effect of Tiotropium Bromide combined with Seretide in the treatment of severe chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Methods According to the random number table method， 89 patients with severe COPD diagnosed and treated in Shaoxing Central Hospital of Zhejiang Province from August 2015 to November 2017 were divided into observation group （45 cases） and control group （44 cases）. The control group was treated with Seretide， the observation group was treated with Tiotropium Bromide and Seretide. After 12 weeks of intervention in the two groups， the lung function [forced expiratory volume in 1 second （FEV1） and forced vital capacity （FVC）， FEV1% predicted value]， exercise tolerance [6 min walking distance （6 MWD）]， dyspnea score and serum inflammatory factors [interleukin 6 （IL-6）， matrix metalloproteinase-9 （MMP-9）， tumor necrosis factor alpha （TNF-α）] changes， record adverse drug reactions were evaluated. Results Compared to before treatment， the FVC， FEV1， FEV1% predicted value and 6MWD in the two groups were significantly increased while the dyspnea score， serum IL-6， MMP-9 and TNF-α levels were significantly decreased（P < 0.05）. The FVC， FEV1， FEV1% predicted value and 6MWD of the observation group after treatment were significantly higher than those of the control group. The dyspnea score， serum IL-6， MMP-9 and TNF-α levels in the observation group after treatment were significantly lower than those in the control group （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse drug reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Tiotropium Bromide combined with Seretide can significantly improve the pulmonary function of patients with severe COPD， improve their exercise endurance and inhibit inflammatory reaction.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease; Seretide; Tiotropium Bromide; Pulmonary function; Inflammatory factor

慢性阻塞性肺疾病（COPD）发病与慢性炎症密切相关，特别是COPD急性发作期，白介素-6（IL-6）等炎性因子大量释放，炎症明显，加重气道受限，增加痰液分泌，对肺通气及弥散功能造成不良影响[1]。为此COPD治疗的重点在于减轻炎性反应、解除气道受阻、改善肺功能。舒利迭为临床一种常见气管扩张剂，对气道平滑肌上β受体激活、偶联Gαs信号通路发挥舒张气道作用[2]。但该药物长时间应用过程中发现其敏感度有所降低，可能对整体疗效不利。噻托溴铵为新型胆碱能受体阻断剂，对胆碱M1、M3受体选择性阻断发挥舒张气道作用[3]，具有强效、作用持久的特点。目前临床针对两种药物联合或单一使用在COPD患者中治疗效果及安全性报道不一[4]。为进一步评估药物联合干预效果，本研究对重度COPD患者行噻托溴铵联合舒利迭治疗，以舒利迭单药干预为对照。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年8月～2017年11月浙江省绍兴市中心医院诊治的重度COPD患者89例。纳入标准：①经呼吸内科相关检查确诊，符合COPD相关诊断标准[5];②均处于稳定期且病情程度为重度[30%≤第1秒用力呼气容积（FEV1）< 50%预计值，平时可感觉到气短加重，影响其日常生活];③近1年内急性发作至少2次;④均配合完成相关检查、治疗。排除标准：①妊娠期或哺乳期妇女;②肝肾功能不全、严重心脑血管疾病;③合并其他肺部疾病或既往有肺部手术史;④对本研究药物过敏者;⑤近半个月内严重感染、有激素类药物干预。根据随机数字表法将患者分为观察组（45例）与对照组（44例）。观察组男26例，女19例;年龄47～83岁，平均（65.85±6.12）岁;病程8～27年，平均（13.24±3.05）年。对照组男27例，女17例;年龄49～81岁，平均（66.02±5.78）歲;病程10～29年，平均（12.96±2.45）年。两组性别、年龄、病程一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者均签订知情同意书。

1.2 治疗方法

所有患者入院后均接受吸氧、化痰、抗感染等常规内科治疗。此外对照组给予舒利迭（即沙美特罗替卡松气雾剂，葛兰素史克生产，批准文号：H20090241，规格：1泡含沙美特罗50 μg+丙酸氟替卡松250 μg，共60泡）雾化吸入，1次1吸，2次/d，早晚各1次，吸入后叮嘱患者漱口。观察组则行舒利迭联合噻托溴铵治疗，其中舒利迭用药方案同对照组，噻托溴铵粉吸入剂（江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20060454，规格：18 μg × 10粒）1次1粒，1次/d，睡前吸入（其先吸入，后舒利迭吸入）。4周为1个疗程，两组均连续干预3个疗程，共12周。

1.3 观察指标

治疗前、治疗12周后通过肺功能测定仪检测两组患者肺功能，主要包括FEV1、用力肺活量（FVC）、FEV1%预计值;通过6 min步行距离（6MWD）评价患者运动耐量，患者休息15 min后开始快速行走（无人走廊上），记录其6 min行走距离;治疗前、治疗12周后对患者呼吸困难评分[6]，0分即无症状，1分即轻度呼吸困难（轻度体力活动时感觉到呼吸困难、气促），2分即中度呼吸困难（一般体力活动时感觉到呼吸困难、气促），3分即重度呼吸困难（平静时便可感觉到呼吸困难）。治疗前、治疗12周后清晨空腹抽取两组患者外周静脉血3～5 mL，置入抗凝管，1 h内送入检验科，在4℃条件下，采用半径为15 cm离心机（德国Beckman公司生产），以3000 r/min速度离心15 min，分离上清液，保存于-40℃冰箱（青岛海尔集团生产）中待测，用全自动生化分析仪（深圳迈瑞医疗电子有限公司生产）将常规离心提取血清后通过酶联免疫吸附法（ELISA）测定IL-6、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，试剂盒均由上海酶联生物研究所提供;记录用药期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肺功能指标比较

治疗前，两组FVC、FEV1、FEV1%预计值比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），治疗后，两组FVC、FEV1、FEV1%预计值均高于治疗前，且观察组高于对照组更显著，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗前后6 MWD、呼吸困难评分比较

治疗前，两组6MWD、呼吸困难评分比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）;治疗后，两组6MWD均高于治疗前，呼吸困难评分低于治疗前，且观察组患者改善程度较对照组更为显著，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组患者治疗前后血清炎性指标比较

治疗前，两组血清IL-6、MMP-9、TNF-α水平比较差异均无统计学意义（P > 0.05）;治疗后，两组血清IL-6、MMP-9、TNF-α水平均低于治疗前，且观察患者改善程度较对照组更为显著（P < 0.05）。见表3。

2.4 不良反应

所有患者均无肝肾功能异常等严重不良反应发生。观察组用药期间发生口干、声音嘶哑症状2例，出现轻微心悸症状1例，不良反应发生率为6.67%（3/45）;对照组用药期间发生口干、声音嘶哑1例，咽部有痒感1例，轻度心悸1例，口腔溃疡1例，不良反应发生率为9.09%（4/44）。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。

3 讨论

COPD患者多伴呼吸功能低下，受外界刺激易引发明显炎性反应，可能导致机体免疫功能异常，加重病情。因此缓解稳定期重度COPD患者呼吸困难，舒张小气道，改善其肺功能为其治疗的主要目标[7-9]。其中小气道舒张被认为是稳定期COPD治疗关键，而其舒张效果与气道舒张药物种类密切相关。舒利迭包括沙美特罗与丙酸氟替卡松两种成分，前者为选择性长效β2肾上腺素受体激动剂，可有效保护组胺诱导支气管收缩，其对支气管的扩张作用至少持续12 h，后者为吸入性皮质激素，抗炎作用强，两者协同发挥舒张气道、抗炎作用[10-12]。本研究结果显示对照组患者经舒利迭单药干预12周后，患者肺功能指标明显改善，运动耐量明显提高，呼吸困难评分明显下降，且能明显抑制机体炎性反应。可见舒利迭用于稳定期重度COPD患者治疗效果较好。这是因为沙美特罗与丙酸氟替卡松作用机制、作用靶位不同，有互补性及协同性特点，进而解除患者气道受限，减轻气道炎症，促其肺功能改善[13-14]。

受COPD病情严重程度、疗程等影响，目前临床多建议选择不同药理机制、不同作用持续时间的气道舒张剂干预，以增强疗效的同时减少药物不良反应[15-16]。对此本研究对观察组患者行噻托溴铵联合舒利迭治疗。噻托溴铵为抗胆碱类药物，亲和力较强且与毒蕈碱受体亚型M1、M5效果相当，特别是对平滑肌M3受体的抑制，这是其达到扩张支气管目的的主要机制[17-19]。同时该药物与其诱导的乙酰胆碱形成的支气管收缩阻位点具有专一性，呈现剂量依赖特点，可持续作用至少24 h，有利于患者夜间支气管收缩症状改善[20-21]。本研究结果显示噻托溴铵联合舒利迭治疗相比舒利迭单药干预能更好地提高稳定期重度COPD患者肺功能、运动耐量，减轻呼吸困难症状，与蓝芬等[22]、宋丽萍等[23]研究结果基本相符。这与噻托溴铵、舒利迭作用机制不同、作用持续时间不同，协同增强疗效有关。COPD发病与炎性因子释放有关，炎性反应会加重气道阻塞，致使气流受限，引发呼吸困难、肺通气功能下降等[24-25]。本研究除了观察常见炎性因子指标IL-6、TNF-α外，还对MMP-9进行测定。MMP过度表达时，不仅会降解细胞外基质成分，破坏肺泡壁基底膜，损伤肺泡上皮细胞，而且基质成分丢失为局部炎性细胞浸润提供有力条件，导致肺泡内炎性细胞被大量募集、级联放大炎性反应[26]。本研究结果显示相比舒利迭，噻托溴铵联合舒利迭能更明显地降低血清IL-6、MMP-9、TNF-α水平，这可能与噻托溴铵对M受体抑制、减少炎性介质释放、协同舒利迭抗炎有关[27]。另外，本研究显示联合用药并未增加不良反应，安全性较高。

综上，相比舒利迭单药治疗，噻托溴铵联合舒利迭能更好地提高稳定期重度COPD患者肺功能、运动耐量、减轻呼吸困难症状，同时能明显抑制炎性反应，安全可行。

[参考文献]

[1] 姜锋，陈刚，张爱清，等.噻托溴铵联合茶碱缓释片对稳定期COPD患者肺功能及呼吸困难指标的影响[J].山东医药，2017，57（6）：57-59.

[2] 史金英，李艳肖，柴书坤，等.噻托溴铵联合舒利迭对COPD稳定期患者生活质量的影响[J].河北医药，2014， 36（7）：1017-1019.

[3] 单淑香，徐向英，刘艳霞，等.噻托溴铵吸入治疗COPD患者痰液炎症细胞计数及相关炎症因子表达变化[J].山东医药，2016，56（3）：74-75.

[4] 朱萍，刘云杰，倪晓辉，等.噻托溴铵联合舒利迭对COPD急性发作期患者血清炎症因子及血气指标的影响[J].海南医学院学报，2016，22（17）：1943-1946.

[5] 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）[J].中华结核和呼吸杂志，2013，36（4）：255-264.

[6] Oostenbrink JB，Rutten-van Molken MP，Al MJ，et al. One-year cost-effectiveness of tiotropium versus ipratropium to treat chronic obstructive pulmonary disease [J]. Eur Respir J，2004，23（2）：241-249.

[7] 朱惠蘭，向秀梅，周莉梅，等.沙美特罗替卡松联合噻托溴铵不同吸入装置给药治疗慢性阻塞性肺疾病的临床观察[J].中国药房，2017，28（8）：1084-1087.

[8] 户良斌，杨建全.介入有氧运动及肺康复训练联合吸入舒利迭与噻托溴铵对中重度COPD患者肺功能、运动耐力及生活质量的影响[J].中国医药导报，2017，14（17）：104-107.

[9] Panahi Y，Ghanei M，Behzadi M，et al. Investigation of the efficacy of generic and brand-name tiotropium bromide in the management of chronic obstructive pulmonary disease：A randomized comparative trial [J]. Saudi Pharm J，2016，24（2）：147-152.

[10] Mittmann N，Hernandez P，Mellstrm C，et al. Cost effectiv- eness of budesonide / formoterol added to tiotropium bromide versus placebo added to tiotropiumbromide in patients with chronic obstructive pulmonary disease：Australian，Canadian and Swedish healthcare perspec- tives [J]. Pharmacoeconomics，2011，29（5）：403-414.

[11] 李永兰.沙美特罗/丙酸氟替卡松联合噻托溴铵治疗老年慢性阻塞性肺疾病的临床分析[J].中国医药科学，2016，6（14）：69-72.

[12] 张勇华.噻托溴铵对慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者动脉血气、肺功能、炎症因子的影响[J].中国现代医生，2016，54（21）：6-9.

[13] 吴海洪，高芳蝶，詹洁坚等.噻托溴铵联合沙美特罗/氟替卡松治疗慢性阻塞性肺疾病的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2015，31（6）：412-414.

[14] 金玉女.噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗治疗重度慢性阻塞性肺疾病稳定期患者的疗效分析[J].中国慢性病预防与控制，2015，23（4）：299-300.

[15] Makarova EV，Varvarina GN，Men'Kov NV，et al. Nebuli- zed budesonide in the treatment of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease：Efficacy，safety，and effects on the serum levels of soluble differentiation molecules [J]. Ter Arkh，2016，88（3）：24-31.

[16] 谢艺明，张日华，秦玲.噻托溴铵治疗慢性阻塞性肺气肿并自发性气胸临床分析[J].现代医院，2016，16（5）：678-680.

[17] 王瑒，陈丽萍，李景姝，等.血清MMP-9在慢性阻塞性肺疾病发生发展中的意义[J].现代预防医学，2012，39（21）：5764-5765，5767.

[18] 陈辉，赖连娣，邓宏伟.布地奈德福莫特罗联合噻托溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的临床观察[J].现代医院，2017，17（2）：233-235.

[19] 钟淑萍，黎艳聪.噻托溴铵在重度慢性阻塞性肺疾病治疗中的依从性及疗效评价[J].中国医药科学，2017，7（8）：222-224.

[20] Manoharan A，Morrison AE，Lipworth BJ. Effects of Adding Tiotropium or Aclidinium as Triple Therapy Using Impulse Oscillometry in COPD [J]. Lung，2016，194（2）：259-266.

[21] 鐘兴峰.噻托溴铵联合舒利迭对慢性阻塞性肺疾病患者动脉血气参数的影响[J].中国现代医生，2017，55（8）：116-118.

[22] 蓝芬，朱卫华，严琼，等.噻托溴铵联合舒利迭治疗COPD的临床疗效观察[J].临床和实验医学杂志，2014，13（7）：532-534.

[23] 宋丽萍，向平超.噻托溴铵联合舒利迭雾化吸入治疗对中重度慢性阻塞性肺疾病患者肺功能状况及预后的影响[J].实用临床医药杂志，2017，21（13）：22-25.

[24] 陈东红，李方治，刘朔，等.老年中重度稳定期慢性阻塞性肺疾病患者应用噻托溴铵的疗效与安全性[J].中国老年学杂志，2015，35（17）：4916-4918.

[25] 夏晓青.噻托溴铵不同给药方式用于治疗哮喘合并慢性阻塞性肺疾病的价值研究[J].中国生化药物杂志，2016，36（4）：58-60.

[26] 许迎辉，李响，韩玉英，等.噻托溴铵联合沙美特罗/丙酸氟替卡松吸入治疗对慢性阻塞性肺疾病患者肺功能的影响[J].中国医药导报，2016，13（3）：146-149.

[27] 何芳，张霄，陈赫军，等.系统评价沙美特罗/替卡松（丙酸氟替卡松）联用噻托溴铵治疗中、重度慢性阻塞性肺病的临床疗效和安全性[J].中国老年学杂志，2016， 36（23）：5917-5921.

（收稿日期：2018-04-11 本文编辑：封 华）