伊伐布雷定对血压偏低患者临床疗效及安全性观察

刘春萍，宫彦婷，贡玉苗，崔振双

心血管疾病及窦性心动过速患者往往都存在交感神经系统过度激活，从而引起心率加快等一系列症状，影响患者生活质量及预后。传统的β受体阻滞剂在降低心率的同时，也降低血压，使得部分患者不能耐受，从而影响病情控制[1]。伊伐布雷定是一种新型降低心率的药物，为选择性心脏窦房结起搏离子流（If）通道阻滞剂，可有效避免传统β受体阻滞剂对心脏传导系统及血压的影响，从而有效控制患者心率[2,3]。本研究观察对比门诊慢性充血性心力衰竭、持续性房颤和单纯窦性心动过速患者使用伊伐布雷定和传统β受体阻滞剂的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组连续入选2017年8月～2018年4月就诊于陆军总医院心内科门诊的52例符合使用β受体阻滞剂适应症但血压偏低的患者，其中男性32例，女性20例，年龄28～81（60.6±14.0）岁，慢性心力衰竭18例（合并房颤者3例），持续性房颤16例，阵发性房颤3例，新发快速房扑1例，单纯窦性心动过速14例（暂排除器质性疾病）。慢性心衰患者均符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》标准[4]，其中心功能NYHA分级Ⅱ级者12例，Ⅲ级者6例，均是在使用利尿剂、ACEI或ARB、地高辛、用或未用β受体阻滞剂。所有患者中有19例正在服用小剂量β受体阻滞剂，其中酒石酸美托洛尔6.25 mg，2/d（12例），富马酸比索罗尔1.25～2.5 mg，1/d（7例）。所有患者平素基础血压＜120/80 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）。排除标准：心功能Ⅳ级患者、甲状腺功能亢进等器质性疾病导致心动过速、基础血压≥120/80 mmHg的患者。将患者随机分为予以伊伐布雷定片的观察组26例（心衰9例，快速房颤9例，快速房扑1例，单纯窦速7例）和予以酒石酸美托洛尔的对照组26例（心衰9例，快速房颤10例，单纯窦速7例）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方式所有入组患者在原来基础用药或未用药基础上，观察组予以伊伐布雷定片，起始剂量5 mg/次，2/d， 最大剂量7.5 mg/次；对照组予以酒石酸美托洛尔，起始剂量6.25 mg，2/d，能耐受情况下逐渐增加剂量；已经使用β受体阻滞剂的继续加用酒石酸美托洛尔起始6.25 mg，2/d，最大使用剂量12.5～50 mg，2/d，治疗目标是将心衰患者静息心率降至＜65 次/min，快速房颤及单纯窦性心动过速者静息心率降至＜80次/min，观察用药8周时疗效。

1.2.2 两组患者一般情况及疗效比较记录所有患者一般情况包括性别、年龄、基础疾病及就诊时静息心率和血压，比较治疗前和治疗后8周静息心率和血压情况。

1.2.3 超声心动图慢性心衰患者通过超声心动图检查观察对比治疗前后心功能变化。采用IU22彩色多普勒超声诊断仪（飞利浦），S5-1经胸探头，探查频率1～5MHz。受试者左侧卧位，于标准胸骨左缘左室长轴切面测量左室舒张末内径（LVEDD）、左房内径（LAD）、室间隔厚度（VST）、左室后壁厚度（LVPWT）、心尖四腔心切面Simpson法测量左室舒张末容积（LVEDV）、每搏输出量（SV）、LVEF。

1.2.4 用药期间药物不良反应记录比较两组患者用药期间药物不良反应包括低血压、心动过缓、头晕、乏力等发生情况。

1.3 统计学分析所有数据均采用SPSS 13.0统计学软件分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间均数的比较采用t检验，计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料比较两组患者性别、年龄、收缩压、舒张压、心率等均无明显差异（P＞0.05）（表1）。

表1 两组患者一般临床资料比较

2.2 两组患者治疗前后静息血压、心率的比较两组患者治疗后心率都有显著下降（P均＜0.05），观察组静息心率控制显著优于对照组（P＜0.01）；观察组治疗前后血压无明显变化（P＞0.05），但对照组治疗后血压有明显下降（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后静息血压和心率变化

2.3 两组慢性充血性心力衰竭患者治疗前后心功能比较观察组治疗后LVESDE、LVEDD及LVEF均较治疗前有显著改善（P均＜0.05），但对照组无明显改善（P均＞0.05）（表3）。

表3 慢性心力衰竭患者两组间心功能变化比较

2.4 两组患者副作用比较对照组患者头晕、乏力等副作用显著高于治疗组（P均＜0.05），但低血压、心动过缓发生率无统计学差异（P均＞0.05）（表4）。

3 讨论

对于血压偏低的心血管病患者，往往难以耐受传统β受体阻滞剂，使得这部分人群的基础心率不易控制，而不论对于健康人群还是有基础心血管疾病的人群，静息心率水平均与预后密切相关[5-7]。本研究纳入的均为基础心率较快、血压偏低、难以耐受β受体阻滞剂的患者，包括慢性充血性心力衰竭18例，持续性房颤16例，阵发性房颤3例，快速房扑1例，排除器质性心脏病的单纯窦性心动过速14例。我们发现，伊伐布雷定在不影响血压的情况下，不仅能降低窦性心动过速患者的心率，也能降低持续性或阵发性房颤患者的心室率，1例快速房扑患者在用药后24 h心律转复窦性。对慢性心衰患者，在用药8周后不仅心室率降低，超声心动图检测的左室收缩末内径、左室舒张末内径及左室射血分数较治疗前均有明显改善，效果明显好于对照组。

表4 两组患者副作用比较

传统β受体阻滞剂是治疗心衰的基线用药，根据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[4]，所有慢性充血性心力衰竭、病情相对稳定以及结构性心脏病且LVEF≤40%者，均必须且终身使用β受体阻滞剂，推荐足量足效使用，除非有禁忌症或不能耐受。但对血压偏低的患者其使用受限，如何长期控制血压偏低的慢性心衰患者心率，从而减少再住院率和死亡率是多年来临床的一个棘手问题。选择性心脏起搏离子流（If）通道阻滞剂伊伐布雷定可显著延长心室舒张期时间且对心肌收缩力没有影响，避免传统β受体阻滞剂对血压影响的副作用。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》推荐，不能耐受β受体阻滞剂、静息心率≥70 次/min的有症状慢性心衰患者，可给予伊伐布雷定。伊伐布雷定治疗慢性心衰（SHIFT）临床研究显示，该药最大剂量（7.5 mg，2/d）平均降低心率10.8次[8]。本研究结果也显示对血压偏低的慢性心衰患者，由于β受体阻滞剂使用受限，该药疗效优于β受体阻滞剂，但是该药降低心率效果有限，对部分患者即使使用达到最大剂量（7.5 mg，2/d），静息心率仍不能达到目标心率。

既往认为伊伐布雷定仅能降低窦性心率，而本研究发现伊伐布雷定对于持续性或阵发性房颤患者也可降低其心室率。关于伊伐布雷定对房颤患者心率的影响，国外也有相似报道。 Turley等报道该药可降低持续房颤患者心室率[9]。我们复习相关文献，1979年Brown等第一次提出If电流理论，即心脏起博细胞的缓慢舒张期去极化是心脏自动跳动的电学基础，If是一种当达到起搏电压时由负电压和细胞内cAMP激活的内向电流。If电流抑制剂可选择性的阻断这一电流，因此这类药物可降低静息及运动时的心率，这是伊伐布雷定降低窦性心率的理论基础。但近期动物实验结果显示，整个心肌都存在超级化激活的环核苷酸门控的阳离子通道4（HCN4），HCN4是负责If电流表达的主要基因[10,11]。Verrier和同事在活猪和豚鼠诱发的房颤模型中发现使用伊伐布雷定后房室结传导和心室率呈显著的频率依赖性减慢[12]。

副作用方面，观察组使用中仅一例心衰患者在服药过程中出现窦性心动过缓，日间最低心率40 次/min，伴有低血压、胸闷、头晕等不适症状，经及时调整剂量，静息心率恢复至60 次/min左右，不适症状消失，考虑该患者存在潜在窦房结功能障碍，其余患者心率明显下降的同时血压未见明显影响，也未见其他不良反应。酒石酸美托洛尔在使用过程中降低心率的同时，对血压也有降低作用，使患者出现低血压、头晕、乏力等副作用，从而难以耐受，不能达到很好的控制心率效果。

本研究提示，对于血压偏低难以难受β受体阻滞剂的快速心律失常患者，伊伐布雷定是控制心室率的一个较好的选择，但对于潜在窦房结功能低下的患者，在使用伊伐布雷定时仍需密切监测心率情况。由于本研究观察病例数较少，结论有待于今后扩大病例数继续验证。