新型口服抗凝药用于冠心病合并心房颤动PCI患者疗效及安全性的Meta分析

郭培燕，孙光成，谢丽娟，黎冉，周碧蓉

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者中10%合并心房颤动（房颤）[1]，冠心病合并房颤患者在行经皮冠状动脉（冠脉）介入术（PCI）后不仅要口服抗血小板药物治疗，还需加用抗凝药物治疗，因为房颤增加了此类患者支架内血栓形成及脑卒中的风险[2]。相关指南提出，当危险因素≥1时需要使用抗凝药物预防卒中发生[3]；因此冠心病合并房颤PCI患者，联合使用抗凝、抗血小板药物治疗是毋庸置疑的[4]。华法林是临床工作中常用的一线抗凝药物，普遍应用于房颤患者，但近年来临床研究发现[5,6]，华法林的使用会增加颅内出血及胃肠道出血风险，同时其易受饮食及其他药物等因素的影响，且华法林使用过程中需频繁监测国际标准化值（INR）。因此，新型口服抗凝药物（NOAC）逐渐面市。

目前临床上使用的NOAC包括两大类：以阿哌沙班、利伐沙班、依杜沙班为代表的直接Xa因子抑制剂，以达比加群为代表的直接凝血酶抑制剂。近年来，NOAC逐步应用于临床[7-9]，但其临床有效性及安全性却缺乏足够的证据。本文针对已发表的NOAC用于冠心病合并房颤PCI患者的临床对照试验进行Meta分析，更进一步的了解NOAC的有效性与安全性，以期能够更好的应用于临床。

1 资料与方法

1.1 文献检索电子检索 PubMed、EMbase、Cochrane Library等数据库中发表的相关文献，检索截止时间为2018年7月1日，检索语种限制为英语。检索词为AF、atrial fibrillation、Coronary heart disease、CHD、PCI、percutaneous coronary intervention、Dabigatran、apixaban、rivaroxaban、edoxaban。检索策略：(AF OR (atrial fibrillation)) AND ((Coronary heart disease) OR CHD)AND (PCI OR (Percutaneous coronary intervention))AND (Dabigatran OR apixaban OR rivaroxaban OR edoxaban)。

1.2 纳入/排除标准纳入标准：①患者为明确诊断冠心病合并房颤行PCI后的患者；②干预措施：实验组治疗主要为NOAC联合抗血小板药物，对照组为华法林联合抗血小板药物；③结局指标：有效性的临床指标有支架内血栓形成、再发心肌梗死、卒中、死亡，安全性的临床指标为主要出血风险；④试验设计为临床对照试验。排除标准：①无法获取原始数据；②重复发表或重复研究的文献；③患者具有生物性或机械性瓣膜。

两位作者独立完成文献筛选，对有分歧的文献则由两位作者讨论或第三位作者协助完成。

1.3 数据提取采用Excel数据提取表提取文献里的相关数据，内容包括第一作者、文献发表时间、文献研究病例数、年龄、卒中风险评分、治疗组和对照组的具体干预措施（包括用药名称、用药量）、随访时间、结局指标等内容。

1.4 质量评价采用Cochrane协作网提供的Cochrane Handbook Version 5.2.0中描述的偏倚风险评估方法对纳入的随机临床对照试验（RCT）文献进行质量评价[10]，标准主要包括：①随机方法是否正确；②是否做到分配隐藏；③对研究对象、治疗方案实施者、结果测量者是否采用盲法；④有无失访或退出；⑤是否存在选择性偏倚；⑥有无其他偏倚来源。采用NOS量表对纳入的观察性研究文献进行质量评价[11]，标准包括：①研究人群选择：非暴露组的选择方法、暴露组的代表性如何、暴露因素的确定方法、确定研究起始时有无观察的结局指标；②组间可比性：设计和统计分析时考虑暴露组和未暴露组的可比性；③结果评价：研究对于结果的评价是否充分、结果发生后随访是否足够长、暴露组和非暴露组的随访是否充分。文献的质量评价由两位作者独立完成，对有分歧的结果由第三位作者参与共同解决。

1.5 统计分析数据的分析主要由Cochrane协作网提供的RevMan Manager 5.2软件完成。对于计数资料，则计算其比值比（OR值）及95%可信区间（95%CI）。采用I2检验进行异质性检验[12]，I2值越大表示异质性越大，0～25%为轻度异质性较低，25%～50%为中度异质性，50%～75%为高度异质性[13]；若异质性低（I2＜50%）采用固定效应模型，异质性高（I2＞50%）采用随机效应模型[14]。当异质性大时，进行亚组分析探讨其异质性来源。漏斗图是最常见的用于识别发表性偏倚的方法，样本量小的研究分布在漏斗图的底部，呈左右对称分布；样本量大的研究分布在漏斗图的顶部，向中间集中；若存在发表性偏倚，则漏斗图呈不对称的偏态分布[15]。Cochrane软件操作手册上指出纳入研究的数量超过9个需要绘制漏斗图。

2 结果

2.1 文献筛选结果共检索到相关文献993篇，排除研究目的不符合、重复研究的文献、原始数据无法提取等不符合纳入标准的文献，最终纳入研究的文献有6篇[16-21]，其中4篇为RCT[16-18,21]，其余2篇为观察性研究[19,20]。文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的一般情况纳入研究的6篇文献共包括病例5723例，其中实验组3553例，对照组2170例，在患者年龄、卒中风险评分等方面，实验组和对照组之间均无明显差异，具有可比性；其干预措施治疗组主要为NOAC+抗血小板药物，对照组主要为华法林+抗血小板药物；具体干预措施、随访时间及结局指标详见表1。

2.3 纳入文献质量评价纳入4篇RCT文献研究[16-18,21]只有1篇[16]提及确切的随机方法，其余3篇[17,18,21]均仅提及随机；4篇研究均未提及分配隐藏；2篇研究[18,21]为双盲，1篇研究[16]为单盲，1篇研究[17]未采用盲法；有1篇研究[17]报道有失访，其余3篇研究[16,18,21]的数据结果均完整；4篇研究均无法判断有无选择性偏倚或其他偏倚来源；纳入的4篇RCT文献偏倚风险图见图2。

纳入2篇观察性研究[19,20]中，对于研究的人群均具有代表性，但在研究起始时均有明确的需要观察的结局指标；2篇研究都提及暴露组与非暴露组之间具有可比性；2篇研究的随访时间均足够长，结果的评价均有相应的档案记录，但仅有1篇研究[20]提及明确的失访人数及具体失访情况。纳入的2篇观察性研究的NOS量表评分见表2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 有效性指标

2.4.1.1 支架内血栓形成风险根据纳入研究试验设计的不同进行亚组分析，采用固定效应模型，Meta分析结果显示实验组与对照组之间支架血栓形成风险差异无统计学意义（OR=1.39，95%CI：0.80～2.41，P=0.24，I2=0%），该结果提示NOAC在降低支架血栓形成风险方面并不劣于华法林，结果见图3。

2.4.1.2 再发心肌梗死风险根据纳入研究试验设计的不同进行亚组分析，采用固定效应模型，Meta分析结果显示实验组与对照组之间再发心肌梗死风险差异无统计学意义（OR=1.07，95%CI：0.78～1.46，P=0.69，I2=28.1%），该结果提示NOAC在降低再发心肌梗死风险方面并不比华法林差，结果见图4。

2.4.1.3 卒中风险根据纳入研究试验设计的不同进行亚组分析，采用固定效应模型，Meta分析结果显示实验组与对照组之间卒中风险差异无统计学意义（OR=1.11，95%CI：0.70～1.76，P=0.66，I2=0%），该结果提示在降低卒中风险方面，NOAC相比于华法林而言，作用相当，结果见图5。±s）表示，“/”表示原始研究中无法提取相关数据。实验组及对照组的干预措施药物用法均为口服，用量均为每日给药剂量；其中纳入研究[19]中NOAC包括达比加群（220/300 mg）、利伐沙班（10/15 mg）、阿哌沙班（5/10 mg）、依杜沙班（30/60 mg）；纳入研究[20]中NOAC包括达比加群（220 mg）、利伐沙班（15 mg）；华法林的给药剂量根据国际标准化值（INR）调整，保证INR值为2-3；P2Y12受体抑制剂包括氯吡格雷（75 mg）、替格瑞洛（200 mg）、普拉格雷（3.75 mg）；阿司匹林（75/100 mg）。结局指标：①支架内血栓形成 ②再发心肌梗死 ③卒中 ④死亡 ⑤主要出血

表1 6篇纳入文献的基本信息

2.4.1.4 死亡风险根据纳入研究试验设计的不同进行亚组分析，采用固定效应模型，Meta分析结果显示实验组与对照组之间死亡风险差异无统计学意义（OR=1.02，95%CI：0.76～1.36，P=0.91，I2=0），该结果提示在降低死亡风险方面，NOAC与华法林效果差不多，结果见图6。

图2 4篇RCT文献偏倚风险图

2.4.2 安全性指标根据纳入研究试验设计的不同进行亚组分析，采用固定效应模型，Meta分析结果显示实验组与对照组之间的主要出血风险差异有统计学意义（OR=0.57，95%CI：0.45～0.71，P＜0.00001，I2=0），该结果提示在联合抗凝、抗血小板治疗中，NOAC相比于华法林而言，可明显降低主要出血风险，结果见图7。

3 讨论

表2 2篇观察性研究文献的NOS量表评分

图3 支架内血栓形成风险Meta分析森林图

图4 再发心肌梗死风险Meta分析森林图

房颤是临床工作中最常见的心律失常之一，易并发卒中、栓塞、充血性心力衰竭等。研究表明，房颤患者相比于非房颤者，脑卒中发生率增加5倍，病死率增加2倍[22]。胡大一[23]曾做过一项中国房颤的大规模流行病学研究，该研究提示我国房颤的发病率为0.77%，且发病率随年龄增加而增加。房颤的治疗主要为抗凝，华法林是目前最常用于房颤抗凝治疗的药物，但华法林的使用会增加出血风险，同时在使用过程中需频繁监测INR，故大多数有服用华法林抗凝治疗指征的房颤患者并未正规接受华法林治疗，有研究显示在中国房颤患者中，华法林抗凝治疗率仅为2%[23]。新型口服抗凝药物相比于华法林而言，其共同优势是剂量固定、无需常规监测INR、与药物或食物相互作用少、患者服药依从性好、颅内出血风险小[24]。在冠心病PCI的患者中约10%的患者合并房颤，房颤增加了其支架内血栓形成及卒中风险，故对于这一部分特殊人群，不仅需要长期口服抗血小板药物治疗，更要联合抗凝药物治疗。近年来，随着NOAC的临床应用，关于其有效性与安全性的报道也越来越多[25-28]。另外关于比较NOAC与华法林之间的疗效性及安全性差异方面的研究也逐渐增多[29,30]。

图5 卒中风险Meta分析森林图

图6 死亡风险Meta分析森林图

图7 主要出血风险Meta分析森林图

本研究以NOAC为研究对象，采用Meta分析方法对NOAC用于冠心病合并房颤PCI患者的有效性及安全性进行分析。Meta分析结果提示冠心病合并房颤PCI术患者在联合抗凝、抗血小板药物治疗中，NOAC相比于华法林而言，可明显降低主要出血风险，同时不增加支架内血栓形成、再发心肌梗死、卒中、死亡的风险。由此可以得出，NOAC用于冠心病合并房颤PCI患者，在临床疗效方面不亚于华法林，且比华法林更安全。

在本研究的一篇纳入文献PIONEER AF-PCI试验[17]中提及利伐沙班联合双联抗血小板治疗过程中，随访1、6与12个月，其临床出血风险未见明显差异；在ISAR-TPIPLE试验[31]中，研究结果提示PCI后患者6周与6个月的联合抗凝、抗血小板药物治疗，在主要出血风险方面并没有明显的差异；或许我们可以推论，在联合使用抗凝、抗血小板药物治疗中，其主要出血风险与随访时间的长短相关性较小。

一篇关于利伐沙班的ROCKET-AF试验[32]提到，在房颤患者中，对于预防卒中及全身性栓塞风险方面，利伐沙班不劣于华法林，且利伐沙班组的出血风险较华法林组低，尤其是颅内出血及致死性出血风险。另外一篇关于达比加群的研究RE-LY试验[33]中也提及在房颤患者中，低剂量达比加群+抗血小板药物相比于华法林+抗血小板药物而言，可以降低出血风险。由此可见，在房颤患者中，NOAC相比于华法林而言，是可以降低出血风险的。

同时，在关于利伐沙班用于急性冠脉综合症患者的研究中，ATLASACS-TIMI 46试验[34]中提出利伐沙班（5、10、15、20 mg）联合抗血小板治疗相比于单独抗血小板治疗，可以降低死亡、卒中、再发心肌梗死等风险，但会明显增加出血风险，且出血风险会随着利伐沙班剂量的增加而增加；ATLASACS-TIMI 51试验[35]提出，在联合双联抗血小板的治疗中，每日口服5 mg利伐沙班相比于10 mg而言，可降低卒中、再发心肌梗死、死亡的风险以及致命性出血风险。由此可见，在联合使用抗凝、抗血小板治疗过程中，优先推荐使用小剂量的NOAC。

基于本研究纳入研究的数目与样本量较少，而且部分研究文献为非随机对照试验，其存在设计上的缺陷会导致不可避免的偏倚。因此，还需要更多的、质量高的、样本量大的临床随机对照试验进一步分析，为临床工作提供更有力的依据。