姜黄素固体分散体研究进展*

刘曙玮综述，邓月义审校（桂林医学院药学院，广西桂林541004）

姜黄素是从姜科、天南星科中的一部分植物的根茎中提取出的化学成分，含姜黄量为3%～6%，是植物界中很稀少的具有二酮的色素，其性状为橙黄色结晶粉末，味道略苦，不溶于水。因此，姜黄素除作为部分食品生产中着色使用外，现代药理学还发现，其在医学中更具有很好的降血脂、抗肿瘤、抗炎、利胆、抗氧化及辅助耐药性结核病的治疗作用[1]。且姜黄素是目前应用最广泛的天然活性成分之一，种类繁多，含有有益的生物和药理活性物质，生物半衰期短[2]。正是由于姜黄素独特的特性，所以，姜黄素的应用前景非常广阔，拥有非常巨大的开发潜力。

尽管姜黄素具有一定的行政和安全性，但受到其对pH值的不稳定性、细胞快速代谢但细胞内吸收缓慢、难溶于水的影响造成了姜黄素极低的生物利用度，且正是由于姜黄素难溶于水、在体外易被氧化的自身物理学特型，所以，在临床应用中难以给药。目前，也没有具有良好稳定性的药物剂型，同时，临床研究发现，如口服给药，姜黄素只有少量能进入血循环，其余大部分在胃肠道内代谢，因此，姜黄素的临床应用仍需进行大量的工作和研究[3]。不同的剂型对药物的溶解度、生物利用度等性质具有较大影响，而固体分散体是目前药理学中改善药物溶解度、溶出度和生物利用度的经典制剂策略，但制剂过程中采用不同的基质和工艺均会对药物的性质产生影响。

1 姜黄素目前存在的剂型及固体分散体的应用优势

目前，对姜黄素药理研究主要制备为固体分散体、脂质体、微乳剂、微球剂、微囊剂、滴丸及姜黄素β⁃环糊精包合物等，其中固体分散体是临床最为常用的制备方法[4]。所谓的固体分散技术，是药物以分子、胶体或超细粒子状态高度分散于惰性载体中形成的一种以固体形式存在的分先系统，其技术特点是能提高难溶性药物的溶解度，加快溶出速率，从而提高药物的吸收和生物利用度，而该技术正好对应姜黄素难溶于水的特性[5]。陈纯等[6]对姜黄素⁃聚维酮固体分散体进行的研究发现，姜黄素固体分散体灌胃给药3 h后吸收率为（79.7±2.1）%，明显高于姜黄素悬浊液[（11.8±2.2）%]，而其固体分散体胃肠道吸收率是混悬液的6.75倍。姜黄素固体分散体的溶解度为66.3 g/L，以300 mg/kg灌胃，15 min血药峰浓度为4 120µg/L，远高于姜黄素脂质体300 mg/kg灌胃后18.9 min时所达到的血药峰浓度（529µg/L）。关辉[7]对姜黄素固体分散体及相关剂型进行了研究，结果发现，以姜黄素市售剂作为对照剂，姜黄素溶液型硬胶囊生物利用度为176.0%，固体分散体为192.0%，混悬液为44.0%。可见在提高生物利用度方面，姜黄素固体分散体与其他剂型比较，优势更为明显。且固体分散体相对于其他几种剂型在制作工艺上也较为简单，进一步降低了应用的难度。

2 不同基质对姜黄素固体分散体的影响

近年来，也有大量研究对姜黄素固体分散体进行了探讨，通过对固体分散体的制备，药物以无定形或分子状态在载体中分散，通过载体的亲水性而分散于水中，以此作为提高药物溶出度的方式，成为提高姜黄素生物利用度的可靠途径[8]。但在姜黄素固体分散体制备过程中可选择多种不同载体作为基质。以聚乙二醇6000为基质，通过熔融速冷及室温冷却的办法制备姜黄素固体分散体，通过体外溶出试验发现，其溶出度明显提高，因此，更加有利于姜黄素的体内吸收。郭立达等[9]使用2种方法制备姜黄素固体分散体，一种为选择聚乙烯吡咯烷酮作为载体使用溶剂法进行制备，一种选择壳聚糖作为载体使用溶剂分散法进行制备，结果发现，2种方案均能明显提高姜黄素的溶出速度。选择聚乙烯吡咯烷酮作为载体，使用溶剂法制备姜黄素固体分散体，结果发现，这种制备方案提高了姜黄素溶解度880倍，同时，也大幅度提高了姜黄素溶出速度。关辉等[10]分别使用聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇，分别采用溶剂法和熔融法制备姜黄素固体分散体，通过姜黄素固体分散体的体外溶出度试验发现，以聚乙烯吡咯烷酮作为辅料、制备方法为溶剂法所制备的姜黄素固体分散体溶出度更佳，在人工胃液中30 min内累积溶出量高达98.0%。LI等[11]使用醋酸丙酸纤维素酯、醋酸丁酸纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸、聚乙烯吡咯烷酮作为载体，采用喷雾干燥法制备姜黄素固体分散体，通过姜黄素固体分散体的体外溶出度试验和化学稳定性实验发现，在提高姜黄素溶解度方面，聚乙烯吡咯烷酮的效果最好，其次为羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸，而醋酸丙酸纤维素酯和醋酸丁酸纤维素的效果相同。在维持姜黄素固体分散体的化学稳定性方面，醋酸丙酸纤维素酯的效果最好，其次为羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸，前二者的稳定作用远远强于醋酸丁酸纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。由此可见，不同基质制得的姜黄素固体分散体在提高溶出速度方面均具有明显的作用。同时，考虑到每种基质本身的理化性质，因此，对姜黄素固体分散体的影响也不尽相同，这一影响主要表现在溶出速度和化学稳定性2个方面。

3 不同制备工艺对姜黄素固体分散体的影响

不同制备工艺所得到的姜黄素固体分散体的性质也不相同。目前，药理研究中的固体分散体常规制备方法为共沉淀法，其他还有微波淬冷法、冷冻干燥法等，另外随着技术的发展和进步，近年来，出现了热熔挤出、超临界流体技术、静点纺丝技术等[12]。时念秋等[13]使用共沉淀法、冷冻干燥法、微波⁃淬冷法3种不同工艺对姜黄素固体分散体进行制备，并以物理混合物作为药物各种性质的对比。通过扫描电镜检查发现，不同工艺制备得到的固体分散体外观形态明显不同，冷冻干燥制备的固体分散体外观极不规则，共沉淀法和微波淬冷法制备的固体分散体外观以球体为主。粉末X射线分析结果发现，不同工艺制备的姜黄素固体分散体在19.24、23.4℃均有明显吸收峰，但位置略有所偏移，而不同工艺制备的分散体又存在各自不同的细微结晶峰，因此，表明姜黄素主要以无定型形式存在，但也有少量微晶存在，微波淬冷法制备的姜黄素固体分散体微晶最少，无定型化程度最高[14]。另外，通过差式扫描量热分析发现，冷冻干燥法制备的姜黄素固体分散体在54.96℃出现熔点峰，共沉淀法在56.60℃出现结晶峰，微波淬冷法在54.42℃出现结晶峰，而物理混合中姜黄素熔点消失。通过傅里叶变换红外光谱研究显示，与冷冻干燥法比较，微波淬冷法和共沉淀法获得的固体分散体中姜黄素与泊洛沙姆407的分子间相互作用更为强大。溶出研究显示，3种姜黄素固体分散体的溶出效果比物理混合物好，而微波淬冷法所得到的姜黄素固体分散体溶出效果更强，60 min后溶出达4.68µg/mL，而累积浓度为42.12%。从溶解度测定方面来看，3种姜黄素固体分散体溶解度均优于物理混合物，而微波淬冷法制备的固体分散体溶解度增强最明显，24 h后达22.06µg/mL，而冷冻干燥法制备的分散体溶解度为0.98µg/mL，共沉淀法制备的分散体溶解度为1.97µg/mL[15]。各种工艺制备的姜黄素固体分散体在溶出方面均优于纯药物及物理混合物，而固体分散体之间也有明显差别。不同工艺制备的姜黄素固体分散体在理化性质方面也不尽相同，最直接体现在物理外观上的差别，其次是抑制结晶的能力方面，不同工艺制备的固体分散体抑制结晶的能力也有强弱之分。

4 姜黄素固体分散体功效研究进展

4.1 姜黄素固体分散体对肝脏的保护作用 姜黄素固体分散体对肝脏具有很好的保护作用。姜黄素和姜黄在体内外对各种毒物均具有对肝脏的保护作用，二者均能有效地治疗肝损害[16]。琚辉等[17]对50只昆明种雄性小鼠进行了动物研究，首先使用四氯化碳对小鼠进行肝纤维化造模，然后使用不同剂量姜黄素固体分散体及秋水仙碱进行治疗，结果发现，姜黄素固体分散体能降低大鼠肝脾/体质量比值，降低大鼠体内血清谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）水平，提升血清透明质酸、Ⅳ胶原蛋白、转化生长因子⁃β水平，减轻肝脏假小叶的形成，其作用与秋水仙碱相似。表明与姜黄素固体分散体抗脂质过氧化、抗自由基作用相关。有文献对50只SD大鼠进行了动物研究，药物使用聚乙烯吡咯烷酮作为载体的姜黄素固体分散体，结果发现，姜黄素固体分散体能明显降低实验大鼠肝质量/体质量比值，降低模型大鼠ALT、AST，影响模型大鼠肝脏组织中超氧化物歧化酶活性和丙二醛含量。有研究对50只小鼠使用四氯化碳进行急性肝损伤造模，观察以聚乙烯吡咯烷酮为载体所制备的姜黄素固体分散体对急性肝损伤的保护作用，结果发现，姜黄素固体分散体能明显降低造模小鼠肝脏指数，降低模型小鼠ALT、AST，影响模型小鼠肝脏组织中超氧化物歧化酶活性和丙二醛含量[18]。姜黄素具有二⁃芳基庚二烯铜结构，具有很好的自由基清除功能有关。酒精进入血液后经肝脏代谢成为乙醛，乙醛再转化为超氧化物，氧化脂质对细胞膜发生破坏，从而损伤肝脏。同时，酒精会导致肝脏细胞色素P450酶活性增高，从而产生大量活性氧，导致脂质过氧化，也会导致肝脏细胞的破坏。姜黄素作为自由基清除剂能抗氧化，从而对酒精肝具有治疗和缓解的作用。有研究表明，两组患者用药后肝功能均有一定程度改善，尤以降低ALT、AST较为明显，姜黄素组患者下降更为显著，差异有统计学意义（P＜0.05）[19]。所以，姜黄素的抗氧化作用对肝脏的保护是十分有效的，其剂型优势也对保护肝脏具有促进作用。

4.2 姜黄素固体分散体抗肿瘤的作用 姜黄素的抗肿瘤作用是1985年由印度学者KUTTAN等首次提出，后经深入研究发现，姜黄素对肝癌、胃癌、肠癌、乳腺癌、黑色素瘤、鼻咽癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞的生长具有抑制作用，能显著减少肿瘤细胞数量，缩小肿瘤体积，且能在肿瘤向其他组织发生侵袭的各个阶段起到抑制作用[20]。陈纯等[6]应用姜黄素⁃聚维酮固体分散体对肿瘤细胞进行了体内外抑制实验。在体外抑制实验中姜黄素固体分散体对体外培养的SW480、B16、HepG2、K562、HL60细胞均具有抑制作用，且其作用随着药物浓度的增加而增加。在体内抑制实验中姜黄素固体分散体对小鼠移植瘤H22、黑小鼠移植瘤B16、裸皮下移植瘤SW480、黑鼠B16瘤CD34的表达均具有明确抑制作用。另外，有研究还证实，姜黄素固体分散体对结肠癌SW480细胞具有明显抑制作用[21]。其主要机制可能是姜黄素对内皮细胞生长具有抑制作用。肿瘤细胞能通过合成、分泌血管生成因子调节肿瘤组织血管，其中之一就是血管内皮生长因子，该因子能特异性促进血管内皮细胞分裂，且具有增加血管通透性的作用。姜黄素抑制了内皮细胞生长，控制了肿瘤生长的中心环节，也就对肿瘤具有了很好的抑制作用[21]。因此，姜黄素固体分散体在抗肿瘤作用方面具有巨大的发展潜力。

4.3 姜黄素固体分散体抗胃溃疡的作用 胃溃疡是临床常见病，发病率高。近年来，随着内镜技术在儿科领域的普及与应用，儿童溃疡病发病率明显上升。溃疡病发病机制复杂，目前，有研究表明，该病是由于胃腔内损伤因子与胃黏膜内保护机制作用失衡所致[22−23]。临床常用抗溃疡药物——质子泵抑制剂（PPI）在壁细胞分泌小管中聚积并转化为次磺酰胺，与H＋，K＋⁃ATP酶α亚基上的二硫键反应形成无活性共价键复合物，从而阻断胃酸分泌。虽然，PPI在临床取得了满意的疗效，但其价格昂贵，且不良反应多[24]。因此，研究新的抗溃疡替代药物成为国际研究热点。梅雪婷等[22]通过大鼠幽门结扎胃溃疡实验和利血平诱导胃溃疡模型实验探究了姜黄素固体分散体抗胃溃疡的效果，结果显示，与模型组溃疡指数比较，姜黄素固体分散体高剂量能显著降低大鼠溃疡指数，差异有统计学意义（P＜0.05）；与模型组胃液量、胃酸分泌及胃蛋白酶活性比较，姜黄素固体分散体中、高剂量能明显降低大鼠胃液量，明显抑制大鼠胃蛋白酶活性。与目前临床常用的抗溃疡药物PPI比较，姜黄素具有经济、安全、无明显不良反应等优点，且药物资源丰富，具有良好的临床应用前景[25]。

5 小 结

姜黄素作为传统中药的提取物，现代药理研究已证实其具有抗肿瘤、抗氧化及抗炎等药理作用，在治疗癌症、急、慢性肝炎和肝硬化等疾病中具有重要作用，具有广阔的应用空间和诱人的发展前景。但姜黄素不溶于水，在体外易被氧化，在体内只有少量能进入血液循环，其余大部分在胃肠道内代谢等药理特性阻碍了其在临床的应用。因此，寻找一种可靠剂型，增加其体内的生物利用度是临床医生一直在研究的课题。

姜黄素固体分散体是众多剂型中较稳定、可靠的一种剂型，但不同的制造工艺和不同的基质对姜黄素的溶解度、生物利用度等具有不同的影响。聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000、壳聚糖是研究中采用较多的基质，其中聚乙烯吡咯烷酮应用更为广泛。制备工艺中常规制备方法为共沉淀法，其他还有微波淬冷法、冷冻干燥法等。虽然目前研究已获得一定的突破和进展，但仍无理想的方案制备出良好稳定性的药物剂型，因此，仍需进行更多的研究和改进，以便为临床应用提供可靠的药物基础。

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