不同治法方药促中枢神经修复与再生的实验研究进展

马丙祥，张 晰

(河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000)

近年来，新的观点认为成熟的中枢神经系统(central nervous system, CNS)受到损伤后可以再生，这一理论已逐渐被人们接受，这为CNS损伤修复及功能重建带来了希望。因此，学者们不断寻求促进CNS再生的有效方法，但由于神经发生过程中受生理、病理、药理刺激等多种因素共同作用的影响[1]，即使可一定程度上促进神经结构的再生，但功能恢复却是又一难题。祖国医学治疗神经损伤相关疾病方面临床疗效显著，具有独特的优势。依据整体观念，辨证论治的中医学特点，大量实验研究证实不同治法方药均可促进CNS损伤后神经的再生与修复。因此，探讨总结中医不同治法方药促中枢神经修复与再生的实验研究现状具有重要意义。本文整理近年来相关文献报道做一综述，以期能够对更深层次的实验研究与临床治疗提供启发。

1 中医药促神经修复与再生的研究方向

1992年，Reynolds和Richards的新发现[2]颠覆了传统的认为中枢神经发育成熟后不能再生的观点，为CNS损伤相关疾病的治疗提供了新方向。研究表明，CNS再生主要受两方面因素的影响：①受损神经元自身的再生能力有限；②受损神经所处的微环境不适合神经元生长，其中神经生长抑制因子的作用最为强烈。研究表明，中医药不但可以提高神经元自身抵抗损伤的能力，还可以促进神经干细胞增殖并诱导其定向分化为功能性神经元，改善其微环境，达到治疗神经功能缺损疾病的目的[3]。目前的实验研究多集中在这两个方向，故中医药促中枢神经再生的研究方向应从以下两方面入手：一是提高受损神经再生能力；二是改善受损神经所处微环境，以减少神经生长抑制因子的表达、减轻炎症反应等，以促进损伤神经功能的恢复[4]。

2 中医药促神经修复与再生的治则方法

中药因其具有剂型丰富、方法多样、多系统、多靶点等优势,可为神经损伤的治疗提供新的思路和方法。临床应用时应体现中医学整体观念及辨证论治的特点，具体药物及方法应因人而异。招远祺等[4]认为应着重“醒神”的治则；胡怀强等[5]认为滋补肝肾是促进中枢神经再生的重要方法；卜菲菲等[6]强调了益气活血法、化痰通络法、补益肝肾法的重要作用；马丙祥等[7-8]发现化痰活瘀法对急性缺氧缺血性脑病有明确疗效；王义周等[9]还提到了调肝解郁方药的有效性。所以在治疗前，应依据患者病证特点，四诊合参，选用不同治则方法。

3 不同治法方药促神经再生的相关实验研究

治则方法不同，选方、选药不同，起到的临床疗效不同。但由于神经损伤过程机制复杂，干预其中某一环节或途径的单一治疗收效甚微，治疗时应涉及多系统、多途径、多靶点，以期能够起到修复受损神经，促进神经结构重建与功能再生的疗效。

3.1益气活血法 目前活血化瘀类中药在神经再生修复领域具有广阔的研究前景。研究表明，丹参主要成分为丹参酮类及酚酸类物质,其中丹参酮可促进脑缺血大鼠SVZ区神经干细胞的增殖,并改善其学习能力[10]。丹参酮ⅡA通过PI3K/AKT信号途径，可抑制细胞凋亡，保护神经细胞[11]，丹参乙酸镁可增加脑缺血损伤后缺血半暗带NGF、BDNF的表达[12]。三七有效成分三七总皂苷可提高MCAO模型大鼠脑组织PSD-95、Syp的表达,促进轴突的再生重塑，降低缺血后脑组织Nogo-A、NgR及RhoA的蛋白及mRNA表达；同时可降低模型大鼠术后血清IL-1β和TNF-α的含量；调节Nogo-A/RhoA通路，对细胞损伤具有保护作用[13]。当归的提取物ADR可显著降低SCI模型大鼠BV2细胞中TNF-α、IL-1β、IL-6、iNOS和COX-2等的水平，降低BV2细胞活性氧水平，抑制小胶质细胞 p38丝裂原活化蛋白激酶的活化和pronerve生长因子的表达，抑制神经元和少突胶质细胞的细胞凋亡，促进损伤后的功能恢复[14]。川芎嗪具有抗脑缺血再灌注损伤的作用，是治疗神经细胞缺血—再灌注损伤的有效药物[15]。银杏叶提取物能弥补海马星形胶质细胞的数量减少[16]。夏天无可抑制脑梗死模型大鼠脑组织中炎症因子hs-CRP的增加，促进神经营养因子BDNF的生成，改善梗死灶，起到脑神经细胞保护和再生作用[17]。

益气类代表中药黄芪的提取物黄芪总苷可上调MCAO模型大鼠脑组织BDNF及其受体Trk B mRNA的表达，下调NTFs受体p75NTR mRNA的表达，提高神经抗损伤的能力[18]。黄芪多糖具有改善脑损伤大鼠的神经功能作用，其机制可能与促进海马NCAM和c-fos 表达，起到阻止或逆转海马神经元凋亡的作用有关[19]。人参皂甙Rg1可显著促进神经细胞的增殖，上调表达和分泌GDNF、BDNF和NGF[20]，增加神经干细胞中神经球的数量，促进神经细胞的生存和增殖[21]。

补阳还五汤有益气活血通络之功，方中补气药和活血药具有协同作用[22]，可改善局部神经生长微环境，促进NTFs类物质的表达，降低神经抑制因子的表达，减轻继发性损伤，诱导NSC增殖、迁移及定向分化[23]。通窍活血汤可促进MCAO模型大鼠SDF-1 的高表达，诱导刺激相关内源性神经干细胞的增殖、分化，对于病灶部位的结构重建和功能恢复具有积极的意义[24]。

3.2滋补肝肾法 补肾生髓中药地黄的有效成分梓醇和地黄多糖对脑缺血、神经衰老和脑损伤均有保护作用[25]。梓醇可增强模型大鼠梗死灶周围大脑皮质区锥体神经元树突可塑性，上调突触素P38表达，促进神经缺失功能恢复[26]。生地黄免煎颗粒能够下调缺血脑组织髓鞘抑制因子Nogo-A蛋白表达，促进中枢受损神经再生[27]。龟板治疗神经退行性疾病具有潜在的临床应用价值，其提取物具有抑制PC12细胞凋亡的作用,可能与上调BCL-X/L的表达有关[28]。山茱萸主要有效成分莫诺苷可抑制细胞凋亡，影响细胞生存信号，起到神经保护作用[29]。淫羊藿苷能够明显抑制胡须体觉皮质局灶性脑缺血大鼠梗死周边区 PTEN 的表达，同时明显上调 GAP-43 的表达[30]。淫羊藿苷抗AD作用是多方面共同调节的结果,可改善Tg2576 模式小鼠空间学习及记忆能力，可能与降低 APP 蛋白的高表达、减少Aβ沉积形成的老年斑，并通过增加内源性BDNF 而促进 Tg2576 模式小鼠海马齿状回神经再生有关[31]。左归丸和右归丸是补肾阴和补肾阳的代表方剂。二方均能够抑制EAE大鼠凋亡蛋白Fas、Bax的表达，并不同程度上调节NogoA/NgR信号通路对于轴突再生的抑制作用[32]；上调CREB mRNA 和蛋白表达[33]，调节APP和GAP-43蛋白与基因的表达,且左归丸的作用明显优于右归丸[34]。

3.3醒神开窍法 具有芳香开窍作用的麝香临床应用广泛。实验表明，鼻腔给予麝香酮可降低创伤性脑损伤后脑含水量,减轻脑水肿,促进嗅鞘细胞分泌BDNF和NGF[35]。复方麝香注射液可升高全脑缺血再灌注损伤模型大鼠损伤不同阶段NGF、BDNF水平，早期使用可使时限延长[36]。牛珀至宝丹可明显促进老年记忆减退大鼠学习记忆能力,促进内源性NPCs的增殖,增加脑尾壳核及皮质区bFGF阳性神经元的数量[37-38]。

3.4化痰法 具有化痰、益智、醒神功效的石菖蒲可以用于防治衰老及疾病相关的神经退行及相关的再生性治疗。β-细辛醚和丁香酚为石菖蒲的有效成分，二者可通过调控凋亡基因的表达，对多种神经损伤均具有保护功效[39]。石菖蒲可通过介导JNK信号通路和Bcl-2蛋白家族的表达，减少细胞色素C和凋亡蛋白Caspase-3的激活，抑制Aβ对PC12细胞产生的神经毒性[40]。且其不同药效部位均能显著改善Aβ1-42致AD模型小鼠的学习记忆能力,降低大脑和海马内NOS活性,减少NOS阳性神经元数量,提示作用机制可能与降低大脑和海马中的NOS活性有关[41]。远志在临床应用时常与石菖蒲配伍，研究证实，远志能改善慢性应激抑郁大鼠的抑郁症状，提高海马区BDNF和Trk B mRNA的基因转录，加强神经元营养，促进损伤神经元恢复[42]。蒲金口服液具有抗氧自由基，降低NOS含量的作用，验证了化痰活瘀疗法对急性缺氧缺血性脑损伤的治疗有较好疗效[8-9]。

3.5调肝解郁法 在高浓度CORT环境下，逍遥散能促进海马神经前体细胞增殖,抑制由其分化形成的神经胶质细胞和神经元的凋亡,发挥抗海马损伤的作用[43]。临床常用于调肝的方药加味四逆散对应激性海马损伤具有明显的保护效应，可提高海马神经元的存活率[44]。另外，抑肝散[45]、越鞠丸[46]等均可在一定程度上起到神经保护作用。

3.6其他 此外，具有升阳发表功效的葛根[47]、清热作用的黄芩素[48]，以及复方中的清热化瘀方[49]等均被证实可在一定程度上促进神经再生。

4 总结与展望

中医药在促中枢神经修复与再生方面已经凸显出不可替代的作用,传统方药具有多途径、多系统、多靶点的作用机制，可在一定程度上改善神经损伤微环境，促进受损神经再生。单药或其提取物有效成分疗效明确，中药复方具有诸药协同特点,药效更为广泛，且目前的研究已取得一定进展,应用前景广阔,有深入探索的必要。

目前的相关实验研究主要存在以下几点问题：①实验选药治疗过程中未能充分考虑整体辨证施治的原则，多为实验前期选择单种方药应用于整个治疗过程中，一定程度上忽略了造模过程中不同个体体质与证型的差别。中医辨证论治过程应体现在治疗的整个过程中，临床应用时更应充分考虑病因、临床证候、个体体质等差异，相信可对神经修复发挥更为理想的促进作用。②从目前的实验研究结果来看，不同治则方药均可对中枢神经再生发挥作用，但是治则、功效各异的药物作用机制是否相同，单一治则药物应用与多种药物合用或分期应用药效是否存在差别尚少有研究，这为以后的相关实验研究提供了思路，需进一步努力以探明其具体作用机制及药效差别以更好地指导临床治疗。③观察指标较单一。可能限于时间、经济、模型等的因素，实验多集中于观察某一信号通路或单一因子的表达。神经损伤修复再生的过程机制相当复杂，且目前的机制研究尚未完全透彻，选择观察指标应更加广泛，涉及不同的环节、通路等，实验结果说服力会更加明显。但可以肯定的是，挖掘中医药对CNS修复与再生方面的优势和作用具有不可替代的价值意义。相信随着现代技术的发展，在促神经修复与再生方面的实验研究能取得突破性进展，中药新药可以得到更广泛的开发与应用。

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