营养性肥胖对雄性生殖功能影响研究进展

王二辉，郭 石，霍艳蓓，席金彦，梁海燕

(1.新乡医学院公共卫生学院，河南 新乡 453003；2.开封市儿童医院药剂科，河南 开封 475000)

肥胖是由于能量摄入量大于消耗量，并导致体内脂肪积聚过多而造成的一种代谢性疾病。肥胖受遗传、饮食、体力活动和社会等多种因素影响，其中饮食尤其是高脂膳食与肥胖的关系非常密切，80%的肥胖人群是由饮食诱发的单纯性肥胖。近年来，随着生活水平的提高，人们的生活方式和饮食结构发生改变，包括我国在内的大多数国家存在膳食结构不合理、脂肪摄入量偏高的问题，造成超重与肥胖的人数快速增加，并呈现年轻化趋势。肥胖会显著增加冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压、糖尿病等慢性病的发病风险。由肥胖及相关疾病带来的经济负担也在不断增加。因此，肥胖及相关疾病已经成为一个世界性的重大公共卫生问题。过去人们主要关注肥胖对雌性生殖的影响，其对雄性生殖功能的影响却关注不多[1-2]。近年研究证实，超重和肥胖与雄性不育密切相关[3]，肥胖在全球的增长与男性生殖功能降低之间的联系已开始受到广泛关注，肥胖与雄性生殖功能下降有关，但其具体调控机制尚未完全明确。本文从人群流行病学研究和动物实验2个方面阐述肥胖对雄性生殖功能的影响，并对相关机制的研究进展进行综述。

1 肥胖对雄性生殖功能的影响

1.1人群流行病学研究近年来，大量流行病学研究发现，肥胖与男性生殖功能损伤密切相关。SERMONDADE等[4]研究显示，肥胖可增加无精子症状和低精子活力风险。HÅKONSEN等[5]和MACDONALD等[6]研究表明，体质量指数(body mass index，BMI)过高的肥胖男性精子活动率和血清睾酮水平均明显下降。CHAVARRO等[7]和FARIELLO等[8]研究发现，肥胖男性精子DNA断裂现象增高，精子质量下降。研究发现，弱精子症是男性不孕的主要原因，而超重与肥胖者发生少精子症或无精子症的风险更高，且风险与BMI呈正相关[9]。上述研究证实，超重和肥胖可导致男性精子质量下降和性激素紊乱，提示生精障碍和性激素分泌下降可能是肥胖致男性生殖功能损伤的重要原因。人群流行病学调查发现，肥胖会影响男性青少年生殖器官的发育，进而影响男性生殖功能。一项对618例单纯性肥胖儿童的研究发现，排除年龄因素干扰，并与相应正常体质量儿童相比，2组儿童的睾丸容积均值存在明显差异，肥胖组儿童睾丸容积偏小[10]。也有研究表明，肥胖会影响男性阴茎长度[11]，而睾丸容积与阴茎长度均是表示男性生殖器官发育的相关指标。这些研究结果提示，预防男性儿童青少年超重和肥胖对保护其生殖器官发育有重要作用。此外，蒋先镇等[12]对已婚男性性生活频率、早泄、勃起功能情况进行横断面调查研究，发现肥胖组男性每月性生活频度、勃起功能质量得分明显小于体质量正常组，肥胖组男性早泄得分明显高于体质量正常和超重组；而减肥对肥胖者的勃起功能具有改善作用，这也从侧面证明肥胖对男性性功能产生不利影响。肥胖诱发的男性性功能低下可能是其致男性生殖功能损伤的一个重要原因。

1.2动物实验研究王勇等[13]研究发现，高脂饮食诱导的肥胖可致大鼠睾丸结构异常，血清性激素分泌紊乱，卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、促黄体生成素(luteotropic hormone，LH)和睾酮水平下降，雌二醇水平升高，精子质量下降。陈明明等[14]发现，高脂饮食诱导的肥胖大鼠睾丸结构异常，睾丸精原细胞和精母细胞凋亡明显增多，精子细胞和精子数量明显减少。李宁川等[15]也证实肥胖大鼠睾丸生殖细胞凋亡较对照组明显增多。金永涛[16]对初断乳的雄性大鼠喂养高脂饮食建立单纯性肥胖模型，结果显示，大鼠睾丸、附睾的脏器系数显著降低，尤以睾丸组织显著。上述动物实验研究的结果证实，肥胖可影响睾丸等生殖器官的正常发育、性激素分泌和精子质量等。

2 肥胖致雄性生殖功能下降的机制

2.1氧化应激活性氧(reactive oxygen species，ROS)是引起氧化损伤的主要物质，这些物质在正常机体内也会产生，但其产生与清除处于动态平衡，一旦氧化与还原失衡，多余的ROS将对体内的蛋白质、DNA等物质造成氧化，从而影响相应的功能。研究发现，肥胖症可以通过多种途径如能量代谢、还原型辅酶Ⅱ氧化酶、线粒体电子传递链等影响机体的氧化应激水平[17]。当机体氧化还原体系紊乱时，ROS会对精子的DNA造成损坏，而肥胖者精液内ROS水平明显升高，极易对线粒体自身结构和功能产生损伤，降低膜电位，抑制 ATP生成，并造成DNA碎片化，ROS对线粒体自身结构的损害又将进一步促进ROS的生成，加重氧化损伤，如此恶性循环，精子氧化损伤持续增加，最终导致男性不育[18]。

2.2炎性因子肥胖是由多因素引起的慢性代谢性疾病，是一种全身性慢性低度炎症状态[19]，在一定程度上表现为明显超重及脂肪积聚过多。在肥胖状态下，脂肪细胞可以被激活变成炎症细胞，并分泌多种炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)，使其含量急剧上升[20]，而人类β防御素(human beta-defensin 2，HBD-2)是人体中第1个被发现可诱导表达的防御素，可以通过调节细胞因子降低机体的炎症反应。研究发现，男性肥胖者精浆中TNF-α、IL-6水平显著升高，但精子的HBD-2水平下降，过量表达的TNF-α等细胞因子的细胞毒性造成精子形态畸变，最终导致男性不育的发生[21]。

2.3温度睾丸的正常功能是温度依赖性的，对于温度的要求很高，精子生成需要一个低于腹温的适宜温度，一般为34～35 ℃，这个温度是靠阴囊和睾丸内血管的交换机制等来实现的，但此调节机制也有一定限度，一旦温度超过其调节限度就会导致睾丸温度升高，引起精液质量下降[22]。研究发现，阴囊温度的升高与精子产量呈负相关[23]，温度过高可导致生精障碍，而肥胖者阴囊附近脂肪堆积，脂肪的保温功能使肥胖者阴囊温度升高，精子发生热应激，导致精子生成和储存障碍。

2.4性激素睾丸等性腺的功能受下丘脑-垂体-性腺轴调控，下丘脑释放促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)，可以刺激垂体释放促性腺激素、LH和FSH。FSH与睾丸支持细胞受体结合，LH与睾丸Leydig细胞受体结合，从而对精子生成起主要作用。睾酮是一种主要由睾丸Leydig 细胞分泌的雄激素，它在个体性功能发育和维持、体内钙代谢、糖脂代谢等过程中发挥重要作用。研究发现，睾酮水平低下与男性性功能障碍、不育等状况显著相关[24]。而肥胖者GnRH、性激素结合球蛋白、血清总睾酮、游离睾酮明显降低[25]，主要是由于肥胖影响下丘脑-垂体-睾丸轴功能所致，此外，肥胖者脂肪组织中雄激素转化为雌激素的关键因子芳香酶P450的表达增高[26]，最终使肥胖者的血睾酮降低而雌激素增高，影响生殖功能。

2.5睾丸生精细胞凋亡异常的睾丸生精细胞凋亡是雄性生殖损伤发生的重要原因，近年人们从细胞凋亡角度研究雄性生殖功能损伤的分子机制，证实肥胖大鼠存在睾丸生精细胞过度凋亡的现象[14-15]，并且受到死亡受体和线粒体凋亡的双重调节[14，27]，但内质网应激在肥胖致雄性生精细胞凋亡中的作用未见确切报道。近年来内质网应激在生殖系统相关疾病及外界刺激因素引起的生殖毒性中的作用受到科学家的重视[28-31]。目前未见肥胖引起睾丸组织或生精细胞发生内质网应激的报道，但有研究发现，与肥胖关系密切的高脂血症大鼠睾丸组织存在内质网应激现象[32]；亦有研究发现，肥胖大鼠附睾脂肪组织磷酸化的蛋白激酶R样内质网激酶表达量及凋亡信号分子C/REB 同源蛋白、Bcl-2 和 caspase-12的含量显著升高[33]，而且有研究显示，内质网应激在肥胖及其相关并发症的发病机制中发挥重要作用[34-35]；提示内质网应激可能参与肥胖雄性睾丸生精细胞凋亡的调控。此外，还有研究发现，肥胖可引起睾丸组织氧化应激[36]，而氧化应激与内质网应激密切相关。据此推测，内质网应激引起的睾丸生精细胞过度凋亡继而导致精子质量下降可能是肥胖导致男性生殖功能下降的作用机制之一。

3 小结

肥胖及其相关疾病是一个世界性公共健康问题，与肥胖相关的研究日益引起人们的重视。近年来，随着人们对生殖健康的重视，肥胖与雄性生殖之间的关系已经成为生殖健康领域的热点问题。当前对肥胖与雄性生殖功能影响的研究主要集中在肥胖影响雄性生殖器官发育、性激素分泌、性功能以及精子质量等几个方面，相关机制研究较少。肥胖致雄性生殖功能下降的机制如肥胖对Steroli、Leydig 细胞功能、生精微环境的影响及内质网应激诱导的睾丸生精细胞应激凋亡在其中的作用等均未见报道，尚需进一步研究。