重组人促红细胞生成素对早产儿脑损伤的防治作用

信 军，康 乐，张艺森，张 剑，时英才

(驻马店市中心医院新生儿科，河南 驻马店 463000)

随着我国医疗水平的提高及早产儿重症监护技术的进步，早产儿存活率不断升高[1]，但早产儿组织器官发育尚未成熟，脑损伤发生率较高，若不及时进行干预，极易出现学习障碍、认知行为缺陷、癫痫、脑性瘫痪等后遗症，严重影响早产儿生活质量[2-3]。研究显示，重组人促红细胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhEPO)对早产儿脑损伤有神经保护作用[4]。本研究旨在探讨rhEPO预防性应用对早产儿脑损伤的防治作用。

1 资料与方法

1.1一般资料选择2015年1月至2016年12月驻马店市中心医院接收治疗的早产儿72例为研究对象，所有早产儿出生后即入院治疗，胎龄<33周，出生体质量<2 500 g；排除有严重感染、红细胞增多症、母子血型不合溶血、先天性心脏病及贫血等早产儿。72例早产儿根据家属意愿及治疗方法分为观察组和对照组，每组36例。观察组：男17例，女19例；胎龄29～32(30.87±1.02)周；体质量 1 103～2 240(1 683.28±163.87)g；分娩方式：臀位助产2例，顺产11例，剖宫产23例。对照组：男16例，女20例；胎龄29～31(30.26±1.10)周；体质量 1 120～2 210(1 685.63±162.39)g；分娩方式：臀位助产1例，顺产13例，剖宫产22例。2组早产儿的性别、胎龄、体质量及分娩方式比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经过医院医学伦理委员会批准，早产儿家属均签署知情同意书。

1.2治疗方法对照组早产儿给予暖箱保暖、维持血糖和血压、营养支持等常规治疗措施，必要时可给予机械通气。观察组早产儿在常规治疗基础上给予rhEPO(深圳新鹏生物工程有限公司，国药准字S20150800)250 IU·kg-1，静脉注射，每周3次，4周为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.3观察指标

1.3.1血清S100β、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)水平2组早产儿分别于纠正胎龄40周(治疗前)及治疗后抽取晨起空腹静脉血5 mL，3 500 r·min-1离心15 min，取上清液，-20 ℃冰箱保存。采用酶联免疫吸附试验法检测血清S100β、IL-6和EPO水平，试剂盒均购自苏州科铭生物技术有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.3.2新生儿行为神经测定(neonatalbehavioralneurologicalassessment，NBNA)评分2组早产儿分别于治疗前及治疗后采用NBNA评分法进行神经行为测试，该量表共有20个基本项目，分可为以下5方面：一般评估(3项)、原始反射(3项)、被动肌张力(4项)、主动肌张力(4项)、行为能力(6项)，总分为40分，评分<35分提示存在脑损伤。

1.3.3并发症观察2组早产儿并发症发生情况。

2 结果

2.12组早产儿血清S100β、IL-6及EPO水平比较结果见表1。治疗前2组早产儿血清S100β、IL-6及EPO水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组早产儿治疗后血清S100β及IL-6水平显著低于治疗前，EPO水平显著高于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组早产儿血清S100β及IL-6水平显著低于对照组，EPO水平显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表12组早产儿血清S100β、IL-6及EPO水平比较

组别nS100β/(μg·L-1)IL-6/(ng·L-1)EPO/(IU·L-1)对照组36 治疗前0.68±0.1226.42±4.123.64±0.95 治疗后0.38±0.14a24.29±4.13a5.39±1.32a观察组36 治疗前0.67±0.1326.37±4.383.47±1.02 治疗后0.27±0.10ab22.03±5.24ab11.53±2.57ab

注：与治疗前比较aP<0.05；与对照组比较bP<0.05。

2.22组早产儿NBNA评分比较结果见表2。治疗前2组早产儿NBNA评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组早产儿NBNA评分显著高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；且观察组早产儿NBNA评分显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表22组早产儿NBNA评分比较

组别nNBNA评分治疗前治疗后tP对照组3628.50±5.3535.42±7.394.551<0.05观察组3628.49±5.8439.49±9.306.010<0.05t0.0082.056P>0.05<0.05

2.32组早产儿并发症发生率比较对照组早产儿发生脑室出血2例，脑积水4例，脑室增大3例，脑萎缩4例，并发症发生率为36.11%(13/36)；观察组早产儿发生脑室出血1例，脑积水1例，脑室增大1例，脑萎缩2例，并发症发生率为13.89%(5/36)；观察组早产儿并发症发生率显著低于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.741，P<0.05)。

3 讨论

随着我国医疗水平的提高及早产儿重症监护技术的进步，早产儿的存活率不断升高。研究显示，早产儿脑损伤发生率明显高于足月新生儿[5-6]。由于早产儿的脑组织解剖结构及各系统功能尚未发育完善，加上缺氧、缺血、感染等多种因素的影响，易出现脑损伤。早产儿脑损伤常表现为轻度神经发育障碍及脑性瘫痪等，影响早产儿的运动神经发育及认知和行为状况。研究显示，早产儿脑损伤如未得到及时的治疗和干预，患儿极易出现学习障碍、认知行为缺陷等[7]。因此，临床上应积极采取干预措施对早产儿进行治疗，以防止脑损伤的发生。

S100β蛋白是特异性酸性钙结合蛋白，其主要由中枢神经系统的星形胶质细胞合成，中枢神经系统受到损伤，会将S100β释放至脑脊液中，并通过受损的血脑屏障进入血液循环，S100β水平与早产儿脑损伤程度呈正相关[8]。研究显示，炎性细胞因子活化所导致的炎症反应与早产儿脑损伤有关[9]。IL-6属于多小细胞因子，能够促进T细胞的群体扩增及活化，调节急性期的炎症反应，进而影响神经内分泌系统及神经心理行为等[10]。

目前，早产儿脑损伤的预防和治疗方法主要包括谷氨酸受体拮抗剂、重组人生长激素、自由基清除剂、脑源性神经营养因子的应用、亚低温疗法及预防围生期微血管损伤、感染、细胞内钙离子堆积引发的钙超载效应等，但上述治疗方法仍在探索阶段，其临床效果不甚满意。

EPO是一种新型的神经营养因子，能够刺激红细胞的生成，早产儿贫血与EPO产生不足密切相关，且与神经系统的正常发育密切相关。既往认为EPO作为一种大分子，不能透过血脑屏障，但近年来有研究显示，EPO可经过与细胞表面特异性受体相结合，从而透过血脑屏障，对神经保护发挥作用[11]。目前，EPO对中枢神经系统的保护作用机制尚不完全清楚，可能与阻断神经元凋亡、减轻脑组织炎症反应、阻止脑内一氧化氮生成等有关[12-13]。本研究结果显示，2组早产儿治疗后血清S100β及IL-6水平显著低于治疗前，EPO水平显著高于治疗前；治疗后，观察组早产儿血清S100β及IL-6水平显著低于对照组，EPO水平显著高于对照组；提示rhEPO能够升高早产儿血清EPO水平，降低S100β和IL-6水平，从而发挥脑保护作用。

NBNA评分是测试神经行为的公认指标，能够用于评估早产儿的脑发育情况。本研究结果显示，2组早产儿治疗后NBNA评分显著高于治疗前，且治疗后观察组早产儿NBNA评分显著高于对照组；提示rhEPO预防性应用对早产儿中枢神经功能有保护作用。

综上所述，rhEPO预防性应用可以有效改善早产儿神经系统功能，减轻脑损伤。