EGFR基因突变与非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗研究进展

韩燕，陈晓品

重庆医科大学附属第一医院肿瘤科，重庆 400000

肺癌是目前全球非常多发的一种恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）最为多见[1-3]。研究发现，人体内很多基因的结构及功能的变异和肺癌的出现及变化有着很大的联系。而表皮生长因子（EGFR）往往在肿瘤细胞中过渡表达。EGFR传导信号导致肿瘤细胞生长失控，抑制EGFR的表达，阻断其信号传导能让肿瘤细胞的生长停止[4]。然而在非小细胞肺癌中，EGFR基因的突变会大大提升NSCIC的靶向药物敏感性，研究EGFR基因突变对研究NECIC对靶向药物敏感的分子机制有重要意义，对肿瘤研究来说是一种新思路。

1 EGFR的靶向药物治疗及其作用机制

当前主要有单克隆抗体和小分子化合物两种肺癌的分子靶向药物[5]。如Cetuximab等单克隆抗体可识别EGFR细胞外部分来抑制EGFR和配体结合进而阻断细胞信号的传递，使肿瘤细胞停止生长。另外有相关研究表明，EGFR的细胞信号传导功能会提高肿瘤细胞对放射性治疗的耐受性，让EGFR失活可提高细胞对放射化疗的敏感程度。如Gefitinib和Erlotinib等小分子化合物则为EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），其在细胞中，在EGFR的胞内区直接起作用，主要诱导无活性异或者同型二聚体和利用可逆性竞争受体中的ATP结合位点来有效抑制EGFR酪氨酸激酶，进而促进细胞周期停止、诱导细胞凋亡、抑制血管生成，最终抑制肿瘤细胞。

2 EGFR基因突变对NSCIC药物靶向治疗的影响

2.1 NSCIC中EGFR的基因突变

在胡雪君等人将65例老年NSCIC及73例青年NSCIC患者作为研究对象的实验中，研究表明，患者中EGFR的阳性表达率为51.4%,而吸烟、男性、无淋巴结转移和鳞癌患者中的阳性表达率显著提升 （P＜0.05）。研究表明，EGFR的基因突变主要位于胞内TK区域的外显子18～21上：Do等人为200例NSCIC患者进行DNA提取及测序，结果显示，在73例出现EGFR基因突变的患者中，有61%为外显子19突变，18%为外显子21突变，13%为外显,20突变，6%为外显子18突变。现已报道有30多种的TK区域突变[6]。主要的外显子突变有在719密码子处的点突变（GT19X）、外显子19处的缺失突变、在外显子221处及外显子20处的插入突变。其中在外显子19中从Leu747到Glu-749缺失突变的缺失约有44%，外显子20处发生的突变约有5%，G719X约4%，最常见的EGFR-TK区点突变为外显子21处的点突变，约有41%。

大量研究结果显示，EGFR基因突变与性别、吸烟、种族、腺癌、肿瘤情况等因素有关[7]，所以对EGFR基因突变的研究对临床用药指导及个体化治疗优化等方面意义重大。

2.2 和NSCIC药物靶向疗效正相关的EGFR基因突变

在Kimura以27例ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者作为研究对象的相关研究中，患者的血清EGFE的检查结果有48.1%（13/27）的患者有突变，其中Gefitinib的客观有效率为53.8%(7/13),中位存活时间为611 d，病情有效控制率为84.6%（11/13）；而EGFR无突变的患者中，Gefitinib的客观有效率仅为14.3%(2/14),中位存活时间为232 d，病情有效控制率为42.9%（6/14），且数据差异有统计学意义（P＜0.05）。而接下来的研究结果显示，外显子19框内缺失和外显子21错义突变的肿瘤组织EGFR突变的患者对EGFR TKIs治疗的有效率显著较高。其中EGFR外显子19缺失突变患者的反应率高达95%，EGFR外显子21突变患者对EGFR TKIs治疗的反应率为67%[8]。此外，肿瘤L185R突变在Gefitinib的治疗效果上不同于其他突变的原因可能因为L185R突变体高度磷酸纤维化不在缺失性突变区，而是位于密码子845酪氨酸处。

2.3 和NSCIC药物靶向治疗耐药性有关的EGFR基因突变

因为EGFR发生了除了上述突变外的新突变，这种EGFR基因突变能够造成NSCIC产生对Gefitinib分子靶向治疗耐药。亚克隆分析EGFR外显子20的扩增产物发现，胞嘧啶核苷（C）突变成胸腺嘧啶核苷（T）的一个碱基对改变会让蛋氨酸取代EGFR酪氨酸激酶功能域790处的苏氨酸（T790M），进而使EGFR再次成为激活态，抑制Gefitinib的效力[9]。有研究报道表明，T790M基因突变会将EGFR野生型的催化活性消除，还会对激酶活性和底物专一性产生影响，进而增加该肿瘤细胞的增殖能力[10]。另有研究表明，血管生成、下游信号分子结构性活化、上皮-间质型转化以及EGFR旁路TK信号激活等机制对EGFR-TKI获得性耐药有作用。

2.4 影响NSCIC靶向药物治疗的其他因素

研究表明，HIF-1a蛋白作为 ERK、Akt以及STAT-3信号转导途径的最终下游效应分子，是EGFR激活信号在细胞核中中转站内十分重要的一种信号分，其降低表达可有效作为Gedfitinib和Cetuximab发生反应的阳性标签[11]。

最新研究表明，EGFR TKIs治疗对表达E-cadherin的非小细胞肺癌很敏感，而对表达波形蛋白/纤连蛋白的非小细胞肺癌不敏感，但耐药的非小细胞肺癌再次表达E-cadherin时，则开始对EGFR TKIs治疗敏感[12]，从结果可以推测E-cadherin表达情况能成为估计非小细胞肺癌患者对EGFR TKIs治疗临床效果的新型生物标记物。

相关临床试验表明，在对NSCIC使用EGFR分子靶向药物治疗的过程中，性别、吸烟、种族以及组织病理学等情况都是对临床治疗效果产生影响的因素，而这种影响效果的分子机制尚不明确。在临床治疗中，一些不良反应，如皮疹等皮肤反应可以作为预测靶向药物治疗效果的一种指标。

3 小结

EGFR在非小细胞肺癌细胞中的过度表达情况是研究非小细胞肺癌治疗的一个重要突破点，而研究EGFR基因突变对非小细胞肺癌分子靶向治疗的进一步发展意义重大。在具体治疗中，分子靶向药物的个体差异较大，而其特有的作用机制可特异性地作用于肿瘤细胞，对正常细胞不造成影响，临床应用前景较好。而EGFR的基因突变会对非小细胞肺癌分子靶向药物治疗的效果产生正面或反面的影响，在今后的研究中要加大对此方面研究的重视，研究分析这种情况的具体表现和分子机制，为对肿瘤发生机制和靶向药物治疗抑制作用的研究打下基础。

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