氟比洛芬酯在围术期镇痛的应用

张 娟，胡啸玲

氟比洛芬酯(FlurbiprofenAxetil，FA)是近些年来被广泛应用于临床的一种强效非甾体类抗炎药(NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs，NSAIDs)，具有消炎、镇痛作用。该药于2005年引入国内，之后被广泛用于治疗术后疼痛、癌痛，预防痛觉过敏和药物的注射痛等。氟比洛芬酯注射液可以减少局部黏膜刺激，起效更快，由于没有中枢抑制作用，不影响全麻患者的苏醒，因此在临床上得到广泛应用。本文根据它自身的药理作用和镇痛乃至它在围术期间镇痛所具有的临床应用作一综述。

1药理作用及镇痛机制

氟比洛芬酯注射液是根据脂微球(Lipidmicrospheres，LM)包裹氟比洛芬组合而成的，每5mL乳剂中含50mg氟比洛芬酯，LM作为FA的主要系统，对它所包裹的药物共有三个方面的影响：1、靶向性：将包裹药物完全聚于炎症位置，进而全面发挥自身的药效。机制可能是肿瘤及手术切口处，炎性物质诸多合成以及释放，内皮细胞的间隙逐渐增大，进而导致该药物在炎症部位全面凝聚，研究证实该药物在手术切口的位置以及炎症部位这两者间的浓度要比普通组织高50到100倍。2、缓释性：LM包裹药物，可以对药物的释放得到全面的掌控，进而将药效保持更久。3、转运性：该药物十分容易在细胞膜进行跨越，包裹的药物可以更快的吸收，进而使起效时间大大减少[1, 2]。

靶向镇痛药氟比洛芬酯注射液，能选择性聚集于目标位置，经过在脊髓与外周水平这两者间对环氧化酶的掌控(Cyclooxygenase，COX)可以降低前列腺素，进而减轻创伤所导致的炎症反应和疼痛过敏的感觉，发挥镇痛作用。FujitaY等[3]认为内镜下逆行胰胆管造影术后给予少量氟比洛芬酯可减少高危患者胰腺炎的发生率。NaeemM等[4]认为氟比洛芬酯的微乳化剂有更好的皮肤渗透作用，它不仅可减少皮肤炎症反应，同时也能减少皮肤刺激，可选择经皮肤给药。JiangWW等[5]对120名结直肠癌患者的术后镇痛，分别使用吗啡、曲马多和氟比洛芬酯三组镇痛药物，并利用ELISA法检测患者血液中白介素-2、白介素-6的含量，结果表明氟比洛芬酯能更有效地减少术后疼痛和术后并发症。

临床药物试验发现：健康受试人员静脉注射50mg氟比洛芬酯之后，5min之内药物快速转化为氟比洛芬，6到7min之内血中浓度极高，体内氟比洛芬的半衰期是5.8h。在运用药物之后的48h尿中药物累计排泄量基本是药剂量的85%，目前没有得出体内有所蓄积的结论。LuY等[6]通过对肩袖修复患病人员在手术之后疼痛控制的对比试验证明，氟比洛芬酯的镇痛作用完全要比布洛芬和塞来昔布强很多，同时这三种药物的副作用及对肌腱的愈合影响均无显著性差异。OgataK等[7]发现氟比洛芬酯注射后迅速游离氟比洛芬，6-MNA可抑制氟比洛芬与血清白蛋白结合，萘普酮可以减少注射该种药物的量，通过增加游离的氟比洛芬使其药效增强。

2临床应用

2.1预防药物的注射痛 丙泊酚是一种临床上经常运用的静脉麻醉药，它所具有的不良反应是注射痛。ZhangL等[8]的一份Meta分析表明：50mg氟比洛芬酯能够防止和降低丙泊酚所导致的注射痛，但需要更多地研究其不利影响，如水肿、炎症、水疱和相关症状或体征的胃或肠道溃疡等。ZhaoH等[9]的一项前瞻性随机双盲研究，在200例拟行超声引导下经阴道取卵的患者接受丙泊酚复合瑞芬太尼麻醉中，FA组术前30分钟接受1.5mg/kg氟比洛芬酯，与对照组相比，FA组术后早期苏醒时间大大缩短，疼痛评分降低，对临床受孕率没有任何不利影响。

2.2预防阿片类药物的痛觉过敏 痛觉过敏实际上就是组织耗损以及炎症对伤害性刺激形成的极强伤害性反应所致，或者是对非伤害性刺激所形成的伤害性反应，进而向部分区域或者扩散到全身的现象。20世纪70年代，相关研究人员在动物实验当中发现阿片类药物在医治疼痛的时候出现痛觉敏感性的增多，疼痛强度增加，即阿片类药物引起的痛觉过敏(opioidinducehyperalgesia，OIH)。瑞芬太尼可以快速起效，同样镇痛作用也极易消退，但对手术之后的疼痛感觉极易形成过敏。

超前镇痛属于一种阻断外周损伤冲动向中枢的传递与传导而建立的一种效果极为明显的镇痛方法，经由在术前、术中及术后降低各类有害刺激传入所形成的外周与中枢敏化，减少术后疼痛和镇痛药的具体用量，且不泛指在“切皮前”所予以的镇痛。SchnfeldCL等[10]在眼科患者行玻璃体切除术前，给予 0.75%罗哌卡因5mL球周注射，明显减少术后疼痛及不适感。LinX,等[11]通过一项随机双盲试验，将120例七氟醚麻醉的择期腹腔镜妇科手术患者术中给于不同镇痛药物：S组舒芬0.30ug/kg；R组瑞芬太尼0.30ug/kg.min；B组瑞芬太尼复合麻醉布托啡诺20ug/kg；BF组瑞芬太尼复合布托啡诺10ug/kg联合氟比洛芬酯0.5mg/kg。VonFrey丝测定阈值和术后机械性痛觉过敏区，术后24小时记录疼痛强度，舒芬太尼用量及不良反应。结果发现与S组比较，瑞芬太尼麻醉大大增加了疼痛评分和术后舒芬太尼的追加剂量，呈现出明显的痛觉过敏状态。同R组比较，B组及BF组疼痛评分、舒芬太尼具体应用量、痛觉过敏面积均有明显的降低，痛觉过敏阈值升高；同时BF组的疗效远远高于B组(P=0.021)，充分说明两种药物的结合应用比布托啡诺单独应用能更有效地改善腹腔镜妇科手术中阿片类药物诱导的痛觉过敏。

多种药物多种渠道的多模式镇痛，尽量全面清除外周及中枢敏化的具体形成，来获得良好的镇痛效果，该种药物在无痛诊疗及多模式镇痛中的应用也越来越广泛。刘文兴等[12]将氟比洛芬酯应用于人工流产中，结果显示，单一的丙泊酚静脉全麻无法起到良好的镇痛效果：丙泊酚复合芬太尼静脉全麻获得满意镇痛效果的同时大大增加了手术过程中呼吸控制方面的风险。术前10min运用该靶向镇痛药氟比洛芬酯实施超前镇痛能够取得良好的镇痛效果。王敬[13]等发现在甲状腺癌联合根治术中，术前30min和缝皮前分别50mg氟比洛芬酯，联合0.375%罗哌卡因行双侧浅颈丛神经阻滞的超前镇痛，提供了快速、完善、长效的镇痛效果，降低了术中术后阿片类药物的使用量，减少了嗜睡、呼吸不畅及恶心等诸多不良反应。

氟比洛芬酯所具有的超前镇痛是在降低手术之后每一种镇痛药物的运用及围术期病人康复中发挥极大的作用，提高了术后镇痛质量，同时不增加术后不良反应，成为多模式镇痛当中一种全新的药物选用[14-17]。老年病人体质较差且复合许多基础疾病，围术期风险高。柳娟等[18]对氟比洛芬酯联合舒芬太尼在老年患者镇痛中的安全性以及有效性进行了相关的研究, 并且找到符合用药的办法以及用量，进而得出老年患病人员在腹部手术术毕缝皮的时候静注50mg氟比洛芬酯，术后PCA镇痛液中含氟比洛芬酯1.50mg/mLl、舒芬太尼0.50ug/mL, 手术之后镇痛的效果极好,不良反应减少。

2.3术后镇痛 疼痛应激不亚于手术刺激，过度的应激能够明显地对免疫和神经以及内分泌系统这三者之间的双向调控所造成影响，进而对自身的免疫功能进行掌控，影响该病症的转归和术后康复。患者自控静脉镇痛(PCIA)是当前经常运用的镇痛形式之一，该镇痛形式能够更好地保持血药浓度靠近最低的有效血药浓度，进而得到比较满意的镇痛效果而不会因过量而中毒。芬太尼、吗啡等阿片类药物起效快，作用强，是目前自控镇痛的主要药物，易出现呼吸抑制和过度镇静等严重不良反应，而氟比洛芬酯无上述不良反应，静注之后能够快速地聚集在手术切口进而对体内药物分散达到一定的靶向镇痛作用，运用在降低各类手术之后所导致的疼痛[19]。

患者的自控硬膜外镇痛(PCEA)由于它的药物用量过小，主要是对表面能够达到一定的效果，该作用时间越久那么全身影响则越少而被广泛应用。阿片类药物在发挥其镇痛作用时出现头晕、恶心、便秘以及恶心等诸多不良反应；部分局麻药物硬膜之外的镇痛极易导致产生运动受限和低血压以及、心动过缓等诸多现象。而氟比洛芬酯等NSAIDs没有这些副作用。XuY等[20]进行FA静脉给药联合胸腰段硬膜外麻醉，全面审察手术之后的硬膜外自控镇痛对镇痛效果和细胞因子乃至肠道功能的整体影响。将40例接受结肠癌手术治疗的患者随机分两组，FA组患者术前30分钟和切皮后6小时分别静脉给予1mg/kg；对照组给予等体积的脂肪乳剂，结果发现FA组IL-6和IL-8水平较术前低(P<0.01和P<0.05)，和对照组进行比较具有一定的统计学意义；与此相反，FA组术后6小时IL-10水平显著增加(P=0.0009)，白细胞总数及发热的发生率也较低(P值分别为0.001、0.006)。这就证明FA在围术期静脉运用在腹部大手术当中具有一定的抗炎作用，和手术之后的硬膜外镇痛相结合，具有增强镇痛、促进肠道功能恢复与减少炎症细胞因子释放的效果。

高燕凤等[21]发现术后镇痛运用地佐辛复合氟比洛芬酯优于单纯使用芬太尼，既能达到良好的镇痛效果以及降低副反应，还可以降低围术期患者体内T淋巴细胞亚群以及NK细胞水平整体程度，减轻术后细胞免疫的抑制。

2.4癌痛治疗 癌性疼痛通常都是持续性疼痛，其治疗要求镇痛药物药效持久。脂微球包裹的氟比洛芬靶向分布到血量充足的肿瘤部位，跨膜转运，可在短时间内起效，镇痛效果显著，药效缓释，药效持续的时间比较长。LinX等[22]研究FA对40例37～69岁的直肠癌手术患者术后舒芬太尼的使用量和术后镇痛效果的影响，将患病人员随机划分为两组，F100组切皮前给予100mg/10mL的FA，6小时后生理盐水10mL；F50+50组切皮前给予50mg/5mL的FA+生理盐水5mL，6小时后50mg/5mL的FA+生理盐水5mL，两组术后都采用舒芬太尼静脉镇痛，结果显示F50+50组的舒芬用量以及手术后的镇痛效果远远高于F100组，因此，维持一个相对高的FA浓度可以减少直肠癌术后疼痛强度和舒芬太尼的用量。

2.5小儿术后镇痛 小儿中枢神经系统未得到健康发育，呼吸中枢对阿片类药物极为敏感，病情极易发生变化，医患交流困难，易发生镇痛不足、手术后呼吸抑制还有误吸等诸多不良反应，因此小儿术后镇痛一直备受争议。郭一闽等[23]将氟比洛芬酯应用于3-12岁小儿扁桃体切除术，结果发现术前及术中静脉给予氟比洛芬酯1mg/kg能有效改善术后发热及疼痛引起的血糖升高，可见该种药物属于一种可安全用于小儿的超前镇痛药物。易声华等[18]超前应用0.5ug/kg右美托咪定复合1mg/kg氟比洛芬酯于行扁桃体摘除术的小儿，观察发现，联合使用可减轻术后疼痛，减少术后躁动以及恶心呕吐的发生几率，其对患儿的苏醒时间无任何影响。该种药物应用于小儿是安全可行的。

3不良反应

严重不良反应：罕见休克、急性肾衰、肾病综合征、胃肠道出血、伴意识障碍的抽搐、罕见再生障碍性贫血、中毒性表皮坏死症(Lyell综合症)、剥脱性皮炎等。个案报道发现氟比洛芬酯与其他药物联用(如喹诺酮类药物) 易致意识障碍、癫痫、抽搐等神经系统不 良反应 ，有过敏史、支气管哮喘的患者需慎用。现有不良反应报道提示，氟比洛芬酯本身可引起惊厥或癫痫 ，临床中发现的不良反应更加证实此观点[24, 25]。氟比洛芬酯的严重不良反应， 一旦发生 ，如不及时救治，易导致严重后果 ，需要引起临床医师足够重视[26,27,28]。

一般的不良反应：(1)注射部位：偶见注射部位疼痛及皮下出血；(2)消化系统：有时出现恶心、呕吐，转氨酶升高，偶见腹泻，罕见胃肠出血；(3)精神和神经系统：有时出现发热，偶见头痛、倦怠、嗜睡、畏寒；(4)循环系统：偶见血压上升、心悸；(5)皮肤：偶见瘙痒、皮疹等过敏反应；(6)血液系统：罕见血小板减少，血小板功能低下。沈珠等[29]筛查自己所在医院2015年1-6月的所有门急诊氟比洛芬酯的处方,采用回顾性分析方法,对氟比洛芬酯的超说明书及不合理用药进行分析发现: 氟比洛芬酯的超说明书处方比例高达78.9%，其中主要为超适应证处方占63.5%，其次为超注意事项处方占15.2%，超说明书用药比例较高。医药工作者应重视其在胃肠道 、心血管、肾功能等方面的不良反应,了解其在各种疾病中的镇痛机理 ，安全合理使用非甾体类抗炎药,减少其不良反应发生。

4总 结

氟比洛芬酯属于效果明显且不良反应极少的一种NSAIDs药物，没有中枢抑制作用，不影响麻醉状态下患者的苏醒，在不增加阿片类药物用量以及不良反应的情况下，增强阿片类药物的镇痛效果，同时还可预防此类药物所引起的严重痛觉过敏；氟比洛芬酯的多模式镇痛，能增强镇痛、促进术后功能恢复与减少体内炎症细胞因子的作用；在成人与小儿的术后镇痛、癌痛治疗等诸多方面氟比洛芬酯均有广阔的应用前景。切记，合理使用该药物，减少不良反应，造福广大病患。

5展 望

氟比洛芬酯应用于PCIA的相对较少，微脂球在术后镇痛泵中的稳定性、体内蓄积作用研究尚少，同时在小儿和老年患者体内的代谢、肝肾功能影响情况仍缺乏大样本和高质量的研究证明。随着氟比洛芬酯越来越广泛的应用，临床研究的深入，该种药物的抗炎镇痛优势将会更加突出。