糖尿病肾病与主要细胞因子的关系

2018-02-09 09:02郭思琪张明月齐淑芳
职业技术 2018年8期
关键词:系膜胞外基质肾小球

郭思琪,张明月,张 琳,齐淑芳

(佳木斯大学,黑龙江 佳木斯 154007)

0 引言

糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)早期最主要的病变为肾小球、肾小管肥大;肾小球基底膜增厚,细胞外基质积聚。晚期肾小球纤维化、硬化,最终出现肾功能衰竭[1],是糖尿病最常见的可能致死亡的微血管并发症之一。目前DN的发病机制尚未完全阐明,研究显示[2]可能是多因素综合作用的结果,如,糖脂代谢异常;肾小球血流动力学障碍;高血压;遗传因素;氧化应激;细胞因子等。近年来研究发现,细胞因子与DN的发生发展有着极其密切的关系,本文就DN与主要细胞因子的关系进行综述,为DN的早期诊断和治疗提供有价值的参考。

1 肿瘤坏死因子-α(TNF-α)

肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)是Carswell等与1975年在小鼠体内发现的,因其能使小鼠肿瘤组织发生血坏死,并能杀伤某些肿瘤细胞而得名。在肿瘤坏死因子家族中,TNF-α的抗肿瘤作用最强。它主要是由活化的巨噬细胞和单核细胞产生的一种细胞因子,具有广泛的生物效应,是机体免疫功能与炎症反应的重要调节因子。低浓度的TNF-α对肿瘤具有特异性杀伤作用,但大量的TNF-α可以破坏机体的免疫平衡,诱发炎症反应。

目前的文献显示,糖尿病患者及血清以及尿中TNF-α水平均显著升高,并且血清TNF-α水平与DN患者病情的发展以及空腹血糖之间都存在显著相关性。糖尿病人体内的炎症反应,以及长期高血糖环境的非糖基化终末产物、代谢紊乱、血流动力学改变等均可以使糖尿病患者血、尿以及肾脏局部TNF-α增多,大量的TNF-α可能通过以下途径造成DN肾脏损伤:①刺激肾小球系膜细胞产生氧自由基,从而肾内过氧化脂质代谢产物堆积,引起肾小球基底膜损伤;②诱导肾小球内多种炎症介质的生成,如白三烯、白细胞介素、前列腺素等,这些物质使肾小球毛细血管通透性增强,导致肾小球损伤;③促进肾小球系膜细胞释放缩血管物质如血小板活化因子、内皮素-1等,使血管收缩,从而引起肾小球血流动力学障碍,肾小球血流量和肾小球滤过率下降。④可以不依赖血流动力学改变或新生炎症介质等作用而对肾小球、肾小球系膜及上皮细胞造成直接细胞毒性作用,损伤细胞;⑤激活肾小球内凝血机制并抑制抗凝机制,对肾小球内皮造成损伤;⑥通过启动TNF-R1相关死亡(TRADD)结构域和胞质内Fas相关死亡结构域(FADD)诱导肾小球内多种细胞凋亡,造成肾脏损伤。Vasylyeva等[3]发现,TNF-α诱导肾小球系膜细胞凋亡中,生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)发挥了重要的调节作用,提出了一种新的TNF-α诱导肾脏细胞凋亡的机制。

2 转化生长因子-β(TGF-β)

TGF-β是由多种具有共同生物学特性的信号分子组成的TGF-β超家族,因其能使正常的成纤维细胞的表型发生转化,即在表皮生长因子(EGF)同时存在的条件下,改变成纤维细胞贴壁生长特性而获得在琼脂中生长的能力,并失去生长中密度信赖的抑制作用而得名,体内多种细胞均可分泌TGF-β,对细胞的生长、分化和免疫功能发挥重要的调节作用。许多细胞表面都有TGF-β受体,目前发现的TGF-β受体有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种类型,其中Ⅲ型受体是TGF-β主要的受体,可能在其传导通路中发挥主要作用。

糖尿病患者持续慢性的高血糖、糖基化终末产物以及氧化应激等,均可刺激TGF-β的表达。有文献报道,DN患者及模型动物血清中TGF-β及其受体水平表达均上调,且与DN肾脏病变呈正相关。DN患者肾小球、肾小管内TGF-β表达水平也升高,说明TGF-β在DN中发挥了重要的作用。TGF-β可能通过以下环节导致DN的肾脏病理损伤:①控制肾脏细胞周期,使细胞停留在G1后期不能进入S期,从而抑制细胞增殖、诱导细胞肥大;②促进肾小球系膜细胞各型胶原、层粘连蛋白、纤维连接蛋白等的合成,使肾小球细胞外基质(ECM)物质增多,同时提高细胞外基质受体的表达并促进细胞外基质与细胞的黏附,引起肾小球细胞外基质进行性积聚,肾小球发生硬化;③抑制肾小球细胞外基质降解,ECM成分进行性堆积,促进DN肾小球硬化;④TGF-β在体内的表达可以刺激自身表达的增加,进而参与DN的发生发展进程。⑤诱导肾小球及肾小管上皮细胞向间充质细胞转化,使这些细胞具有致纤维化属性,[4]促进肾脏纤维化。⑥诱导肾小球基底膜足细胞的凋亡,进而破坏肾小球滤过屏障,发生肾脏损伤。

3 白细胞介素-6(IL-6)

白细胞介素-6主要是由单核细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞等多细胞产生的细胞因子,参与机体的炎症反应、免疫应答等多种生理及病理过程。有研究显示,糖尿病动物模型肾小球内IL-6的表达明显升高[5],血清中IL-6的水平也明显升高[6]。聂丽华等[7]研究还发现,早期DN患者血清中IL-6水平升高,且与病程呈正相关。可见,IL-6在DN的发生发展中发挥极其重要的作用,可能的机制为:①促进炎症介质的产生和黏附,促进细胞粘附因子表达,使肾小球毛细血管扩张,通透性增强,造成肾小球损伤;②诱导肾小球细胞氧自由基的产生,刺激过氧化脂质代谢产物生成增多,引起肾小球滤过屏障损伤;③使肾小球系膜增生,肾小球细胞外基质积聚,肾小球纤维化,硬化。④可降低胰岛功能,减少胰岛素的分泌,而胰岛素水平的降低进而又促使体内IL-6的增多,形成恶性循环,促进糖尿病及DN的发生发展。

4 结语

DN是糖尿病最常见的并发症之一,严重威胁人类的健康,发病机制非常复杂,也无特效的治疗方法。但近年来对细胞因子的不断深入研究表明,细胞因子与DN的发生发展关系极其密切。本文就主要的细胞因子TNF-α、TGF-β以及IL-6与DN关系的研究进展进行了简单的综述,在未来的工作中,我们还需对其在DN发生发展中的具体机制进行更深入的研究,以便为DN的诊断和治疗提供新方法和新靶点。

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