注射用利福平致运动型癫痫发作一例

蒋玲 蒙昌平

利福平是从利福霉素B得到的一种半合成抗生素，是治疗结核病的一线用药。利福平每日推荐剂量为10 mg·kg-1·d-1，常规剂量为0.45 g/d，最大剂量不超过0.6 g/d。利福平大剂量使用可引起药物性急性中毒反应致多器官功能衰竭死亡[1]，常规剂量也可引起肝肾功能损伤、胃肠道反应、血液系统受损、皮肤过敏等药物不良反应(adverse drug reactions，ADR)[2]，但常规剂量利福平引起癫痫发作尤为罕见。为提高临床医师对利福平罕见不良反应的重视，作者回顾性分析了重庆市公共卫生医疗救治中心2017年6月22日收治的1例肺结核患者，在静脉滴注利福平后出现四肢强直、意识障碍等运动型癫痫发作症状，现报道如下。

临床资料

患者，男性，27岁，农民务工人员，身高186 cm，体质量56 kg。以“发热、咳嗽、咳痰1个月”为主诉于2017年6月22日收治重庆市公共卫生医疗救治中心结核四科。患者入院前1个月无明显诱因出现发热(体温波动在37.5～39.5 ℃之间)、咳嗽、咳黄白色黏痰，伴乏力、纳差，体质量进行性下降，无畏寒、头晕、头痛，无恶心、呕吐等症状，就诊于当地某诊所以“上呼吸道感染”治疗2周(具体用药不详)，症状无明显好转。入院前2天就诊于当地县医院行胸部X线摄影检查，提示双肺多发斑片状阴影，考虑肺部感染、肺结核待排除，建议胸部CT扫描检查。为明确诊治，患者于2017年6月 22日收治重庆市公共卫生医疗救治中心。

入院时查体：体温 37.7 ℃，脉搏108次/min，呼吸频率 22次/min，血压 128/97 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。患者神志清楚，体型消瘦，步入病房，对答切题，颈软无抵抗，双侧瞳孔等大正圆，对光反射敏感；双肺呼吸音粗，左上肺可闻及湿性啰音，心率108次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；舟状腹，无压痛、反跳痛及肌紧张，四肢肌力、肌张力均正常，病理征阴性；患者既往体健，无药物及食物过敏史，无精神病及癫痫病史，家族史无特殊，有肺结核患者密切接触史。

入院当日诊治：实验室检查：白细胞 7.58×109/L，中性粒细胞 80.30%，红细胞3.43×1012/L，血红蛋白108 g/L；肝肾功能检查未见异常；痰液普通细菌培养无致病菌生长(2017-06-25报告)，抗酸杆菌痰涂片镜检阳性(2017-06-23报告)；胸部CT平扫，可见双肺多发斑片状阴影，伴多发小空洞形成，以左侧明显(图1)。初步诊断：肺部感染，继发性肺结核，双肺涂(+)初治伴空洞，营养不良性贫血。给予头孢替安(2 g/次，2次/d，静脉滴注)抗感染，异烟肼注射液(0.3 g/次，1次/d)、注射用利福平(0.45 g/次，1次/d)抗结核治疗；其中抗结核治疗方案参考《临床结核病学》[3]，抗感染治疗方案参考《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)》[4]。滴注利福平20 min后患者出现烦躁不安、胡言乱语、大声吼叫、眼球上窜，继而出现意识障碍、小便失禁。查体显示：体温38.6 ℃，脉搏145次/min，呼吸频率30次/min，血压138/78 mmHg，指脉氧96%；颈项强直，双侧瞳孔等大正圆、大小约3 mm、对光反射迟钝，双下肢肌张力亢进、病理征未引出，呼其姓名、推摇其肩臂、压迫其眶上切迹，患者均无回应。立即停止静脉给药，给予吸氧、镇定、利尿、四肢约束等处理，2 h后上诉症状逐渐消失。为排除中枢神经系统疾病，当日完善腰椎穿刺术检查，提示颅内压正常；脑脊液生化常规：葡萄糖6.22 mmol/L，氯化物132.4 mmol/L，总蛋白158.46 mg/L；并行头颅MRI检查、痰液和脑脊液结核分枝杆菌MGIT 960快速液体培养。

2017年6月23日头颅MRI检查报告提示：脑灰白质界限清楚，双侧脑实质少许小结节状异常信号，T1等信号，T2及T2Flair稍高信号，脑沟、脑裂、脑池大小形态正常，双侧侧脑室稍扩张(图2，3)；结合当日抗酸杆菌镜检阳性报告结果，补充诊断：结核性脑膜炎。根据既往报道，异烟肼与维生素B6有相似的化学结果，在代谢中相互拮抗，造成脑内维生素B6缺乏，从而影响脑内r-酪氨酸合成障碍，造成中枢神经兴奋性增加[5]，考虑上述精神症状可能与异烟肼有关，故当日停用异烟肼注射液，继续利福平静脉滴注治疗，约10 min后患者再次出现与前日同样的症状，立即给予停药、吸氧、利尿、抗过敏、镇定、四肢约束等对症治疗，约3 h后患者症状恢复好转。临床考虑癫痫症状发作与异烟肼关系不大，而与利福平有关。

图1～4 患者，男，27岁，肺结核并发肺部感染、结核性脑膜炎。图1为胸部CT片(2017-06-22)，示双肺多发斑片状阴影，伴多发小空洞形成，以左侧明显。图2为头颅增强MRI T1加权象(2017-06-23)，示头颅脑灰白质界限清楚，双侧侧脑室稍扩张。图3为头颅增强MRI T2 Flair加权象(2017-06-23)，示双侧脑室扩张，脑实质少许结节影，脑膜无明显增厚。图4为胸部CT复查片(2017-08-16)，示双肺斑片状阴影，双肺病灶较图1均有所吸收好转

2017年6月24日，停止使用利福平及其他利福霉素类药物，继续头孢替安治疗14 d、异烟肼注射液持续治疗25 d(上述两种药物剂量及用法同第1日)，均未再出现中枢神经系统症状。期间2017年7月12日和18日痰液和脑脊液结核分枝杆菌MGIT 960快速培养报告阳性结果，故诊断明确；进而行BIOMIC V3快速菌种鉴定，分别于2017年8月7日和22日报告为结核分枝杆菌。于2017年8月16日复查胸部CT示双肺病种明显吸收好转(图4)，未复查头颅MRI检测，随访至2017年9月18日均未再出现运动型癫痫发作症状。

讨 论

根据我国卫生部药物不良反应的定义[6]，药物不良反应指正常剂量的药物用于预防、诊断和治疗疾病或调整生理机能时出现的有害和与用药目的无关的反应。根据大样本数据研究发现，利福平可引起多种药物不良反应，造成多器官系统损伤，依次为血液系统、泌尿系统、皮肤、肝胆系统、消化系统、呼吸系统、心血管系统、内分泌系统损伤等[7]。本例患者静脉滴注异烟肼、利福平、头孢替安均严格按照药物说明书配液及使用，使用剂量均在推荐范围内，出现神经系统症状后，立即给予镇定、抗过敏、利尿等对症处理后好转，符合药物不良反应的定义。

根据相关研究发现，癫痫的发生与离子通道、神经递质、突触连接、神经血管单元、神经胶质细胞以及血脑屏障异常等均存在密切相关[8-10]。根据国际抗癫痫联盟关于发作和癫痫分类[11]，药物引发的癫痫发作称为药物相关性癫痫，常见于精神神经系统类药物，如氯氮平、氯丙嗪、氯普噻吨最为多见，其次还包括青霉素、氟喹诺酮、抗结核药物等。抗结核药物相关性癫痫以异烟肼最为常见[12-14]，临床以运动性体征(多为四肢强直、抽搐、眼球上窜、大小便失禁等)表现为主的运动型癫痫。本例患者入院后前2天静脉滴注利福平后均出现烦躁不安、胡言乱语、大声吼叫、眼球上窜、意识丧失、小便失禁、四肢强直等症状，临床表现与异烟肼导致的癫痫发作类似。为排除头孢替安抗生素可能导致的癫痫发作，继续观察14 d，均无相似症状出现；为排除运动型癫痫发作与结核性脑膜炎的相关性，在停用利福平治疗后，观察患者治疗3～25 d均无相似症状发作，故可排除癫痫发作为结核性脑膜炎直接所致。笔者通过检索关键词“利福平”“癫痫”，发现文献报道较少，仅王德兰[15]、王萌[16]分别于2001年、2006年报道了口服超大剂量利福平和异烟肼导致癫痫频发的病例，而单用治疗量利福平导致癫痫发作的病例尚无报道。综上所述，本例患者静脉滴注利福平导致运动型癫痫发作，属于利福平罕见药物不良反应。

在一线抗结核药物异烟肼导致癫痫发作的报道中，发现低体质量、营养不良、吸烟、饮酒、并发肺外结核的患者更易发生[17-18]，该例患者体质量56 kg，身高186 cm，BMI指数仅16.2，血红蛋白108 g/L，诊断为低体质量、营养不良性贫血，与文献中高危人群相符；另外，该患者使用0.45 g/d利福平为常规剂量，无超剂量使用导致药物中毒的可能。故本报告利福平常规剂量导致癫痫发作考虑与该患者低体质量、营养不良性贫血有相关性。吴祎[10]研究发现，癫痫发作与血脑屏障通透性有关，利福平可以透过血脑屏障，尤其在脑膜有炎症时脑脊液内药物浓度增加；本例癫痫发作是否与结核性脑膜炎导致血脑屏障通透性增加、脑脊液内利福平药物浓度增加有关，有待进一步研究探讨。

有研究发现，对利福平发生超敏反应的患者，再次使用会导致严重不良反应，甚至可能是致死性的，故再次使用为绝对禁忌[19]。本例患者第1天出现癫痫发作时间为用药后20 min，症状恢复好转时间为2 h后；第2天发作时间为用药后10 min，症状恢复好转时间为3 h后，由此发现癫痫再次发作的时间较前缩短，症状缓解所需时间更长，若判断错误极有可能会导致严重后果。建议当使用利福平后引起运动型癫痫发作或其他严重不良反应时，应立即停药、吸氧、镇定、抗过敏、利尿等积极处理，避免患者病情进行性加重导致昏迷，甚至死亡，同时还应避免再次使用导致严重不良后果。

综上所述，抗结核药物中异烟肼、利福平均可导致患者出现癫痫发作，若能证实为利福平所致，需立即停药，及时按照药物不良反应规范急救处理，为避免发生致死性损伤，再次使用为绝对禁忌。笔者建议在使用利福平抗结核治疗过程中，应密切观察、监测其不良反应，尤其对低体质量、营养不良、并发结核性脑膜炎的患者应给予高度重视。

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