全球儿童结核病防控策略的变迁

孙琳 申阿东

近年来，随着全球对儿童结核病认识的加深，包括世界卫生组织(WHO)在内的各机构将控制儿童结核病作为传染病防控的重点，并逐渐出台一系列指南、建议、声明等，对于规范当前儿童结核病的诊断、治疗、预防、管理等均具有非常重要的指导作用。WHO策略制定的宗旨，以研究数据的更新、疾病流行趋势的变化、结核病防控中发现的问题、认识的加深等为立足点，旨在推动儿童结核病防控高效、高质地进行。因此，对指南和建议等关于儿童结核病防控的内容进行梳理和总结，有助于了解儿童结核病防控策略的变化，及时解决当前存在的问题，同时也有助于指南方针的普及和推广。

结核病控制策略的3个历程

1991年世界卫生大会提出了结核病的全球控制目标，即在2000年前使70%的涂片阳性患者得以诊断，85%的确诊结核病患者得以治愈，同时呼吁全球各国积极参与到结核病的控制行动中来[1]。现代结核病控制策略(简称“DOTS策略”)作为全球结核病控制策略迅速实施。有研究对DOTS策略实施前后(1980—2003年)200多个国家和地区的结核病控制情况进行评价，无论是发现率还是治愈率都有了明显提升，但结核病控制仍然任重而道远[2]。

2006年，为加速结核病的控制进程，WHO在DOTS策略基础上提出遏制结核病策略(stop TB策略)，并发布实施手册[3]，全球结核病控制目标更新为到2015年结核病发病率应停止上升并逐步下降，患病率和死亡率在1990年的基础上降低50%，至少检出并治疗70%的痰涂片阳性患者，至少成功治疗85%的痰涂片阳性患者。至此，全球开始加大对儿童结核病的关注力度，为今后儿童结核病的管理和控制奠定了基础。

2016年终止结核病策略(end TB策略)拉开帷幕[4]。该策略的目标是与2015年相比，2035年结核病死亡率下降95%、发病率下降90%，同时提出了分阶段具体实施计划，到2025年全球结核病发病率下降速度由2%增至10%，到2035年全球结核病发病率由110/10万降至10/10万以下(年降低率达到17%)；同时病死率由2015年的15%降至2025年的6.5%，最终降至零。该策略对儿童结核病的防控提出了更为明确的目标，包括：(1)具有密切接触史的儿童潜伏性结核感染预防治疗的比率达到90%以上；(2)对包括儿童在内的所有结核病患者进行早诊断、早治疗、早预防。

儿童结核病防控策略的发展

在联合国儿童基金会的推动下，2012年超过175个国家响应“拯救儿童运动”发出的“重申承诺”号召，宣称将加倍努力，防止儿童死于包括结核病在内的各种可预防疾病。2013年全球结核病领域各领导机构首次联合推出了《儿童结核病防治路线图：争取实现零死亡》[5]。随着全球对儿童结核病认识的加深，针对儿童结核病的特点，新路线图提出了防止这些儿童死亡的明确行动，并提出了拯救儿童生命的10项具体行动措施。

2014年，西太平洋地区儿童结核病行动计划大会提出要重视儿童结核病，加强交流合作，建立监督机制，为实现儿童结核病“零死亡”而努力。2014年，WHO颁布了第2版《国家结核病规划关于儿童结核病处理指南》[6]，该指南回顾总结了所有关于儿童结核病的建议，包括WHO政策文件中的建议。主要从儿童结核病诊断、治疗、预防，耐药结核病管理，国家结核病防治规划的实施和管理等方面给出了28条建议，对于推动当前儿童结核病的管理具有非常重要的意义。同年还出版了《儿童结核病培训手册》[7]，也为有效提高儿童结核病的患者发现、管理，儿童结核病接触者筛查和预防性治疗，以及为国家儿童结核病的监测和评估提供准确数据提出了规范和流程(表1)。

WHO指南和建议中关于儿童结核病防控的策略

一、儿童潜伏性结核感染的筛查和管理

(一)儿童潜伏性结核感染筛查的实验室方法

2015年，WHO颁布了《潜伏性结核感染的管理指南》[16]，其主要适用于结核病发病率低于100/10万的高收入及中上收入国家。该指南指出，具有肺结核接触史的儿童应进行潜伏性结核感染的筛查，可采用γ干扰素释放试验(IGRA)或PPD皮肤试验。同时强调高收入及中上收入国家可使用IGRA或PPD皮肤试验进行潜伏性结核感染的检测，低收入及其他中等收入国家不推荐IGRA取代PPD皮肤试验。

(二)需要进行潜伏性结核感染筛查的人群

明确潜伏性结核感染高危人群，对高危人群优先进行检测和治疗是结核病控制的策略之一。《潜与传染性结核病患者密切接触是发生潜伏性结核感染的重要原因。因此，2012年WHO颁布了《中低收入国家传染性结核病接触人群的筛查建议》[17]，针对中低收入国家的结核病接触人群的筛查和管理提出了推荐意见。其中在儿童接触者的管理建议中，强烈推荐对年龄<5岁、具有密切接触史的儿童，进行潜伏性结核感染筛查及评估是否存在活动性结核病。由于儿童发展为活动性结核病的比例较高，因此，在潜伏性结核感染筛查的同时，应重视对儿童结核病的监测。由于儿童结核病临床症状不典型，很少以咳嗽作为最主要的临床症状，指南建议应重点监测发热、盗汗、体质量降低等全身症状及局部症状和体征(如淋巴结肿大等)。

表1 不同年份WHO颁布的关于儿童结核病的指南和建议

伏性结核感染的管理指南》[16]指出：有结核病接触史的成人及儿童，以及并发HIV感染、肿瘤坏死因子治疗、透析、器官骨髓移植、尘肺等的人群作为高危人群，是潜伏性结核感染筛选的重点。该部分人群不仅潜伏性结核感染发病率增加，而且由潜伏性结核感染进展为活动性结核病的风险均明显增加。

(三)儿童潜伏性结核感染的预防性治疗

《中低收入国家传染性结核病接触人群的筛查建议》[17]中指出，<5岁的结核病密切接触儿童，如果经临床评估后未确诊为活动性结核病，则应按照潜伏性结核感染者给予预防性治疗。目前，尚无针对潜伏性结核感染儿童制定的预防性治疗方案，《潜伏性结核感染的管理指南》[16]提出了成人和儿童共用的方案，包括：6个月或9个月口服异烟肼，3～4个月口服利福平，3～4个月联合口服异烟肼和利福平，3个月直接督导治疗下每周联合口服异烟肼和利福喷丁。

随着耐药结核病患者的逐年增加，针对耐多药结核病接触者尤其是5岁以下接触者，《潜伏性结核感染的管理指南》[16]推荐对此类人群进行密切的临床观察及监测，在权衡利弊的情况下，建议给予2年以上的预防性治疗，其治疗方案可根据传染源患者的药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果制定。

二、新型分子生物学诊断技术在儿童结核病诊断中的应用

儿童结核病的诊断主要基于综合性诊断，包括详细的病史(如密切接触史、临床症状和体征等)、临床检查，以及辅助检查(PPD皮肤试验、影像学检查、病原学检查)等。针对近年来研发的新型诊断方法，WHO颁布了关于新方法的使用指南，以期推动儿童结核病的早期诊断。

(一)GeneXpert MTB/RIF方法在儿童结核病中的应用

2010年，NewEnglandJournalofMedicine首次评价了新型全自动半巢式PCR扩增技术——GeneXpert MTB/RIF试验在结核病诊断中的价值[18]。该方法通过全自动化的实时定量PCR技术检测结核分枝杆菌复合群DNA。2011年WHO推荐使用该技术用于结核病的快速诊断。但该技术在儿童结核病诊断中的应用数据较少，故未提出相关建议。2014年WHO出版的第2版《国家结核病规划关于儿童结核病处理指南》[6]中，对GeneXpert MTB/RIF技术在儿童结核病中的临床应用给出了较为明确的建议：包括对疑似儿童结核病、耐多药结核病患儿，以及疑似结核性脑膜炎儿童的脑脊液检测时，GeneXpert MTB/RIF可先于抗酸染色法或细菌培养法作为初筛方法；对疑似肺外结核患儿的非呼吸道标本进行检测时，GeneXpert MTB/RIF可以作为抗酸染色、细菌培养和(或)组织病理学等常规诊断方法的替代或补充。同时指南也强调，病原学阳性结果对于疑似结核病或耐药结核病、HIV感染、疾病鉴别诊断、有抗结核药物治疗史的儿童结核病诊断具有重要价值。故应尽一切可能，收集临床标本进行病原学检测。

(二)其他诊断新方法的应用报告

2015年WHO发布了《横向流动尿液甘露聚糖试验(LF-LAM)在HIV感染者中筛查和诊断活动性结核病的应用报告》[19]。该方法在0～4岁儿童中的敏感度为47%，特异度为82%；缺乏5～14岁儿童的相关数据。该报告推荐，HIV阳性或重症HIV感染患者，伴有结核病症状和体征，而CD4+T淋巴细胞数≤100个/μl时，LF-LAM技术可作为结核病的辅助诊断方法；除此之外，该技术不能用于活动性结核病的筛查及辅助诊断。

2016年WHO发布了《环介导等温扩增反应(TB-LAMP)在肺结核诊断应用的指导文件》[20]，通过对全球7个国家5年内的研究数据进行总结和评估后，建议对于临床疑似肺结核患者，TB-LAMP技术可替代或作为痰涂片镜检的补充方法，特别是在痰涂片镜检阴性时。同年《分子线性探针技术(LPAs)在异烟肼和利福平耐药检测中的应用》[21]和《分子探针技术(SL-LPA)在二线抗结核药物耐药检测中的应用报告》发表[22]。但由于未纳入儿童相关数据，故报告中关于儿童的应用建议均来自成人的研究数据。两项报告的建议包括，在痰涂片或培养阳性的患者中，LPAs可替代异烟肼和利福平药敏试验作为早期耐药检测方法；在确诊的对利福平耐药或耐多药结核病患者中，SL-LPA可替代常规药敏试验，快速检测氟喹诺酮类及二线注射类抗结核药物的耐药情况。

三、儿童结核病的治疗

(一)儿童敏感结核病的治疗

WHO于2010年出版《儿童结核病的治疗(快速建议)》[11]，颁布了异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇4种一线抗结核药物治疗儿童结核病的剂量及相关治疗方案(表2)。推荐的药物剂量分别为：异烟肼10 mg/kg(10～15 mg/kg)，最高300 mg/d；利福平15 mg/kg(10～20 mg/kg)，最高600 mg/d；吡嗪酰胺35 mg/kg(30～40 mg/kg)；乙胺丁醇20 mg/kg(15～25 mg/kg)。此外，强调链霉素不再作为肺结核或淋巴结结核患儿的一线抗结核药物。

2014年第2版《国家结核病规划关于儿童结核病处理指南》[6]推荐药物剂量与2010年版基本相同，仅异烟肼调整为10 mg/kg(7～15 mg/kg)；该指南对结核病的类型描述进一步细化(表3)。

(二)儿童耐药结核病的治疗

2014年WHO颁布的第2版《国家结核病规划关于儿童结核病处理指南》[6]中指出，儿童耐多药和广泛耐药结核病的治疗原则与成人相同。

单耐药儿童结核病治疗建议：(1)异烟肼单耐药：疑似异烟肼单耐药，或患儿所在地区异烟肼耐药率较高，建议强化治疗阶段在异烟肼、利福平和吡嗪酰胺治疗的基础上添加乙胺丁醇。若病变比较广泛，建议加用一种氟喹诺酮类药物，同时延长治疗时间至9个月以上。(2)利福平单耐药：建议给予异烟肼、乙胺丁醇和一种氟喹诺酮类药物治疗12～18个月，且至少在治疗起始的2个月加用吡嗪酰胺。

对于耐多药结核病患儿，广泛性肺结核或播散性肺外结核应根据药敏试验结果，在治疗方案中至少包含4～6种抗结核药物，具体的药物剂量及药物分组见表4。

表2 2010年《儿童结核病的治疗(快速建议)》[11]中儿童结核病的治疗方案

注H：异烟肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇

表3 2014年第2版《国家结核病规划关于儿童结核病处理指南》[6]中有关敏感儿童结核病的治疗方案

注H：异烟肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇

表4 2014年第2版《国家结核病规划关于儿童结核病处理指南》[6]耐药结核病治疗中用到的药物分组汇总

注第五组：疗效不确定的三线药物，WHO不推荐其作为耐多药结核病患者的常规用药；同时该组药物未给出儿童的用药剂量，因此未予列出。该指南未明确吡嗪酰胺的儿童日剂量；“-”表示指南未列出。a：除乙胺丁醇外，建议其他药物在儿童中的使用剂量接近推荐剂量的上限。由于儿童视神经炎的监测非常困难，因此乙胺丁醇推荐用量为15 mg/kg；b：乙胺丁醇和吡嗪酰胺的药敏试验结果可信度不高，因此未做药敏试验或结果为敏感时，均可考虑加用其他一种药物；c：可从每组中选取一种药物；在儿童中优先推荐阿米卡星静脉注射；d：可以从这些药物中选取一种或多种来组成4种新药的治疗方案；e：对氨基水杨酸(包括对氨基水杨酸钠)与酸性溶液(如酸奶或橙汁)同时服用可促进吸收

2016年WHO相关专家依据当前的研究数据，将《世界卫生组织耐药结核病治疗指南(更新版)》[23]发表在EuropeanRespiratoryJournal。主要变化包括增加了耐多药短疗程治疗方案，提高了氟喹诺酮类药物的地位，二线口服药物组中由利奈唑胺和氯法齐明替代了对氨基水杨酸。关于儿童在内的耐药和耐多药结核病的治疗建议有：(1)利福平单耐药或非耐多药患者：建议采用耐多药结核病的治疗方案，如短程耐多药治疗方案(包含7种抗结核药物，即4～6个月卡那霉素、莫西沙星、丙硫异烟胺、氯法齐明、吡嗪酰胺、高剂量异烟肼和乙胺丁醇加5个月莫西沙星、氯法齐明、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，总疗程为9～12个月)，或者应用包含异烟肼的长疗程方案(表5)。(2)关于短疗程方案：耐多药或者利福平单耐药患者，首选9～12个月的短程耐多药治疗方案。如患者对方案中的任何药物耐药(异烟肼除外)，需要更换为长疗程方案治疗。(3)关于长疗程方案(8个月强化期加12个月巩固期)：药物选择的原则与之前的指南相同。

(三)新型抗结核药物的应用

2017年WHO和全球结核病联盟发布了《使用适合儿童的复方抗结核药物制剂治疗儿童结核病的声明》[15]。该药物主要适用于体质量为25 kg以下的儿童。强化期为三药合一剂型(利福平75 mg+异烟肼50 mg+吡嗪酰胺150 mg)，巩固期为两药合一剂型(利福平75 mg+异烟肼50 mg)；两种剂型的服用剂量均为1片(4～7 kg)、2片(8～11 kg)、3片(12～15 kg)、4片(16～24 kg)。此外，针对病变广泛、HIV高流行或异烟肼高耐药率地区的儿童，应在强化期加用乙胺丁醇。该制剂为水分散片，口味好，易于被儿童接受，简化了治疗方案，可提高治疗的依从性和完成率，防止耐药结核病的发生。WHO和联合国儿童基金会强烈建议针对儿童结核病的治疗，应停止使用成人剂型药物，全球共同努力推动该药在儿童结核病治疗中的应用。

关于治疗儿童耐多药结核病的新药，目前也在研发和推广中。2016年WHO发布了《德拉马尼在儿童和青少年(6～17岁)耐多药结核病治疗的应用指导》[14]，提出在儿童和青少年耐多药而又无法应用短程耐多药治疗方案的特殊情况下，可在长疗程方案中加用德拉马尼。

表5 《世界卫生组织耐药结核病治疗指南(2016更新版)》[23]中耐多药结核病长疗程方案的药物分组及方案

四、儿童卡介苗接种

目前认为，卡介苗对结核病的保护作用差别较大，但有证据表明其可以有效预防新生儿的重症结核病[24]。第2版《国家结核病规划关于儿童结核病处理指南》[6]推荐，在结核病高发区或结核病暴露程度较高的地区，所有新生儿均需进行卡介苗接种；而HIV阳性的儿童不应进行接种，因接种可能会导致疾病加重或者引发严重的卡介菌播散。由于当前暂无证据表明卡介苗二次接种可加强疫苗保护作用，不推荐进行卡介苗二次接种[25]。

卡介苗引起的相关疾病的治疗也有一定的特殊性。牛分枝杆菌对吡嗪酰胺耐药，治疗需要使用大剂量的其他一线抗结核药物。例如，专家推荐治疗卡介苗接种引起的疾病需要用20 mg/kg(最大剂量300 mg)的异烟肼和20 mg/kg(最大剂量600 mg)的利福平，连续服用9个月，并对药物毒性和治疗反应及时监测[26]。

结 语

儿童结核病指南和建议等的不断更新，体现了当前儿童结核病防控政策的演变。随着全球对儿童结核病防控的重视，以及针对儿童结核病的指南和建议等陆续出台和更新，为当前儿童结核病的诊断、治疗、管理等给出了明确的推荐意见和操作流程，为推动全球儿童结核病行动提供了保障。

需要指出的是，虽然关于儿童结核病研究数据逐渐增多，为当前儿童结核病诊治指南和建议等策略的制定提供了基础数据，但是目前仍然缺乏来自儿童的大样本、多中心研究。此外，由于儿童结核病的管理在不同国家和地区之间仍存在较大的差异，因此各国在参考WHO指南和建议时应结合本国的国情制定具体实施细则。WHO指南和建议等策略往往是根据已发表的研究数据对推荐意见进行量化，如通过利益评估分为强烈推荐或有条件推荐等，根据证据等级分类评估为高中低等不同等级，并建议各国针对指南的部分细则可根据实际情况进行调整。因此，针对具体的推荐意见是否符合我国国情，需要通过具体的研究数据、临床实践进一步评估。

尽管如此，对WHO的指南和建议等内容进行梳理非常有助于我们了解当前儿童结核病面临的问题、关注的重心，以及管理策略的演变。对于我国儿童结核病的防控具有非常重要的引领作用。儿童结核病的防控任重而道远，控制儿童结核病，提高儿童生存质量，需要全世界联合起来共同行动。

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