耐甲氧西林金黄色葡萄球菌相关研究进展

朱心雨，胡雪飞

(南昌大学a.公共卫生学院检验系； b.第一附属医院检验科，南昌 330006)

金黄色葡萄球菌感染目前经常分为两类：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，后者也称为苯唑西林耐药金黄色葡萄球菌。金黄色葡萄球菌中的甲氧西林抗性被定义为苯唑西林最小抑菌质量浓度(MIC)≥4 μg·mL-1[1]。由于MRSA的感染几乎遍布世界各地，现已成为全球治疗的难题，MRSA、艾滋病与病毒性肝炎已并列为世界三大最难解决的感染性疾病[2]。MRSA是临床最常见的多重耐药菌之一，具有致病性强、耐药谱广、耐药性高、耐药机制复杂、传播速度快等特点，引起的皮肤和软组织感染、肺炎菌、菌血症和脑膜炎等疾病给临床治疗带来了极大困难。为此，本文对MRSA流行病学及其风险因素、MRSA引起的相关疾病及其相对应的治疗方案、MRSA的预防与控制等方面的研究进展进行综述，旨在为MRSA的感染控制及其临床治疗提供参考。

1 MRSA流行病学及其风险因素

世界上首次描述MRSA感染的历史可追溯到1961年。自1961年Jevons发现MRSA以来，由于人们大量滥用抗生素治疗，不仅使MRSA出现多重耐药性，更使得MRSA的耐药机制变得越来越复杂。目前MRSA的耐药机制主要分为三类：1)由染色体DNA介导的固有耐药性；2)由质粒介导的获得性耐药；3)主动外排系统。MRSA感染又可进一步分为医院获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(HA-MRSA)和社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(CA-MRSA)，并且通常与发病率、死亡率、住院时间和成本负担相关，它们不仅在临床特征和分子生物学方面存在差异，而且在抗生素敏感性和治疗方面也不相同。近年来CA-MRSA和HA-MRSA感染逐年增多，常引起皮肤黏膜及软组织脓肿、肺炎、中耳炎等，亦可见于骨髓炎、感染性心内膜炎、菌血症等严重感染[3]。CHINET历年监测资料结果显示，MRSA检出率从2005年的69%持续下降至2016年的38.4%(P<0.01)，但仍有几所监测医院MRSA检出率远高于平均检出率[4]。MRSA感染常见的相关危险因素包括住院时间延长、重症监护、近期住院、近期使用抗生素、MRSA定植、侵入性操作、HIV感染、开放性伤口、血液透析和长期中心静脉插管和长期留置导尿管。在与感染该生物体的患者直接接触的医务工作者中，MRSA感染的发病率也较高[5]。虽然年龄增长本身并不被认为是MRSA感染的危险因素，但年龄超过65岁是住院的重要风险因素。因此，年龄增长与MRSA的感染间接相关。生活在CA-MRSA流行率高的地区或入住HA-MRSA高发病率的医院也被认为是MRSA定植的重要风险因素[6]。

2 MRSA引起的相关疾病及其评估

MRSA可引起一系列器官特异性感染，最常见的是皮肤和皮下组织，其次是侵袭性感染如骨髓炎、脑膜炎、肺炎、肺脓肿和脓胸等[7]。与其他病原微生物相比，由MRSA引起的感染性心内膜炎与感染性心内膜炎显著增长的发病率和死亡率密切相关，并且与静脉内药物滥用也有一定关系[8]。

2.1 皮肤和软组织感染(SSTI)

CA-MRSA是一种引起坏死性筋膜炎、蜂窝织炎和糖尿病足溃疡等SSTI相关疾病的主要致病微生物[9]。与非MRSA相比，它也与更多的侵袭性疾病显著相关。MRSA的多重耐药性不仅常常导致MRSA感染的患者频繁复发，还使得患者的住院率和死亡率大大增加[10]。

2.2 肺炎

历史上称为流感后肺炎的葡萄球菌性肺炎是一种独特的临床实体，在使用抗生素前期，易出现呼吸道症状急剧发作，且死亡率为80%～90%[11]。与此同时它也具有特殊的影像学特征，包括空洞病灶、积脓和气胸，以及肺部出血和微小脓肿形成等病理特征。在抗生素使用后期，病程较短，虽然该病并不总是与病毒性流感相关，但是与金黄色葡萄球菌感染的其他危险因素有关，死亡率约为30%～40%[12]。然而，最近在国内外各地相继报道了在某些健康个体中由CA-MRSA导致危及生命的坏死性肺炎中，大多具有严重的呼吸系统症状，高烧，咯血和低血压，并且迅速发展为败血症和感染性休克伴白细胞减少症和C反应蛋白升高(大于3500 mg·L-1)[13]。

2.3 菌血症

据报道[14]，由金黄色葡萄球菌引起的菌血症占菌血症死亡率的15%～60%,MRSA引起的菌血症常见于已进行中心静脉插管的重症监护病房患者中。正因为由MRSA引起的菌血症患者对万古霉素的反应性降低，使得这些患者的治疗效果往往比其他MRSA感染患者更差。

对于有MRSA感染相关危险因素的患者进行临床怀疑在诊断和治疗干预中至关重要。确认MRSA感染不应该延误使用经验性抗生素治疗MRSA。临床医生应该从可疑的感染源中采集样本进行分析，包括血液、痰液、尿液或伤口刮擦[15]。革兰染色阳性菌群中如果含有球菌表明可能存在金黄色葡萄球菌。如果培养结果不确定，可应用DNA聚合酶链反应(PCR)进行检测，到目前为止，MRSA的DNA聚合酶链反应是最敏感的试验和金标准试验[16]。

2.4 脑膜炎

金黄色葡萄球菌脑膜炎是一种罕见的感染，约占细菌性脑膜炎病例的1%～9%，主要来源于与神经外科手术、脑脊液装置和头部创伤有关的术后感染，或继发于中枢神经系统外的葡萄球菌感染的自发性脑膜炎。以前国内外这方面的研究主要集中在由MSSA引起的脑膜炎感染[17]。然而，近年来，由MRSA引起的相关病例比例却逐年增加(5%～48%)。MRSA脑膜炎的病死率非常高(10%～45%)，并且大多数患者死于脑膜感染的直接后果.相关死亡率范围广泛可能一部分是由于患者人群之间的差异和不同的基础疾病。影响金葡菌脑膜炎死亡率的因素有多种，如高龄、严重的基础疾病、自发性脑膜炎、社区获得性感染、精神状态改变、菌血症、感染性休克、呼吸衰竭、低钠血症、弥散性血管内凝血、使用不适当的抗生素治疗等。MRSA脑膜炎的常见表现是发热迅速，精神状态改变和头痛[18]。

3 MRSA的药物治疗

用于治疗MRSA感染的经验性抗生素治疗的选择取决于疾病的类型、局部金黄色葡萄球菌耐药模式、药物的可用性、副作用大小和个体患者身体状况[19]。

3.1 皮肤和软组织感染

对于疑似MRSA感染的大多数SSTI，经验性治疗是口服抗生素如甲氧苄啶/磺胺甲恶唑，四环素类如多西环素或米诺环素，以及克林霉素[20]。当有必要时，可以使用一些较新的药物如利奈唑胺和替扎唑胺，也可用替代口服方案的脱氧氟沙星[21]。非侵入性抗生素适用于侵袭性SSTI或全身受累体征、口服治疗反应不足或SSTI发生于留置装置附近的患者。静脉注射万古霉素是住院患者中大多数MRSA感染的首选药物。它可以用作经验性和确定性治疗，因为即使有极少数的万古霉素耐药MRSA病例，但大多数MRSA感染对万古霉素敏感。万古霉素使用剂量取决于感染的类型和严重程度，同时使用剂量应根据血清中的万古霉素水平含量和肾功能进行调整[22]。当万古霉素不可用或不被耐受时，达托霉素是一种合适的肠外用药方案。其他短效方案包括头孢洛林和特拉万星[23]。长效治疗选择包括达巴万星和奥利万星[24]。无论最初的经验性抗生素如何选择，随后的治疗都应根据对细菌培养的数据和其敏感性进行仔细评估来定制。根据感染程度和对治疗的反应，治疗MRSA引起的SSTI的疗程可能为5～14 d。

3.2 肺炎

利奈唑胺和万古霉素均被大多数医务工作者推荐用于治疗MRSA引起的各种类型的肺炎[25]。利奈唑胺是恶唑烷酮抗生素中的第一种，其通过与50S核糖体亚基结合而起作用，抑制蛋白质合成。一些前瞻性随机试验表明，与万古霉素相比，利奈唑胺对医院获得性和呼吸机相关性肺炎的临床和微生物反应可能更为有利。利奈唑胺优于万古霉素的原因可能在于它具有更好的肺实质穿透性，更好的组织水平可利用性，可预测的血液水平与肾脏疾病以及能抑制产毒素菌株如CA-MRSA的毒素产生[26]。2016年美国传染病学会对MRSA引起的社区获得性肺炎或MRSA引起的医疗相关肺炎的建议是静脉注射万古霉素或利奈唑胺600 mg，每日静脉或者口服2次[27]。由于慢性肾病患者倾向于服用低剂量万古霉素进行治疗，因此在用药过程中应避免引起肾毒性，特别是与哌拉西林-他唑巴坦联合使用时，因为这类药物不会抑制CA-MRSA肺炎中与某种重要毒力因子相关的毒素产生。另一方面，由于利奈唑胺比万古霉素具有更大的肺渗透性，因此肾病患者不需要对所用的药物剂量进行调整，口服生物利用度很高，可在不能行静脉注射时转用口服方案，并抑制毒素产生。关于使用利奈唑胺的担忧之一是对利奈唑胺耐药金黄色葡萄球菌的选择性压力。因此，临床医生应该确定MRSA的风险因素以及对患者临床情况进行评估。一旦细菌获得了敏感性，就必须缩小抗生素的范围，同时也应对患者疾病进展进行时刻监测。其他临床医生应该考虑的因素包括使用分子生物学检测来快速鉴定患者痰中是否有MRSA。一项研究[28]表明，该试验有助于减少怀疑有呼吸机相关性肺炎患者使用抗MRSA抗生素的使用和成本。

3.3 菌血症

在易感性结果可用之前，源头控制是MRSA菌血症治疗的重要组成部分。根据美国传染病协会2011年指南，万古霉素和达托霉素被认为是充分的经验性治疗方案[29]。MRSA感染患者血液中万古霉素MIC≥2 μg·mL-1时使用万古霉素很难起到治疗作用。因此，在这些情况下，达托霉素是更好的选择，或者可以使用联合肠外用药方案，如达托霉素加头孢洛林或其他β-内酰胺类药物;万古霉素加头孢洛林或其他β-内酰胺类药物;达托霉素加甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑;头孢洛林加甲氧苄啶-磺胺甲恶唑[30]。

替考拉宁是一种抑菌糖肽，具有与万古霉素相似的活性和功效谱，比万古霉素的耐受性更好。但是，由于其可用性有限，所以使用较少[31]。利奈唑胺是MRSA菌血症的另一种合适的替代方案，尤其是在万古霉素不敏感或耐万古霉素的金黄色葡萄球菌的情况下。利奈唑胺的治疗范围较窄，发生肾毒性的概率高于万古霉素[32]。目前用于MRSA菌血症治疗的其他新型药物包括奥利万星、达巴万星和特拉万星。为了记录血流中细菌感染的清除情况，应多次采集患者临床标本进行细菌培养。当治疗48 h后阳性培养物持续存在时，应对病菌的药物敏感性和来源控制情况做进一步评估[33]。

3.4 脑膜炎

万古霉素被认为是MRSA脑膜炎的标准疗法。在成人中应该使用高剂量(45～60 mg·kg-1)维持血清万古霉素的浓度达到15·20 μg·mL-1。与利福平或复方新诺明联合使用可能会改善预后，但联合治疗的可行性仍不确定。目前尚未确定MSSA脑膜炎和MRSA脑膜炎的药物治疗应该持续多长时间[34]。2011年美国传染病协会的指南推荐使用2周疗程。万古霉素的替代抗生素是利奈唑胺或复方新诺明。MRSA脑膜炎与其他抗生素如替考拉宁、利奈唑胺和达托霉素成功治疗有关，但没有证据表明这些方案对于这种感染的治疗效果更好。有研究[17]采用替考拉宁、利奈唑胺治疗MRSA脑膜炎患者，均显示有良好的治疗效果，但这些替代药物的经验仍然有限，这些成功治愈的例子应谨慎解读，因为它们可能是发表偏倚的结果。

4 MRSA的预防和控制

MRSA的预防和控制包括：1)严格的手部卫生和适当的接触预防措施[33]，手部卫生意味着在接触有MRSA感染的患者之前和之后，用洗手液或酒精清洁剂洗手；接触预防措施是指在与MRSA感染患者临床接触期间使用防护服、手套和口罩。2)将患者留在隔离房间或与其他MRSA感染患者安排在同一房间。3)应用PCR技术主动监测MRSA感染患者的鼻孔、口咽或会阴培养物中是否有MRSA定植，如果发现阳性，可以对这些患者采取接触预防措施，以防止MRSA的传播，因为定植被认为是MRSA感染的重要危险因素[35]。

5 结语

在过去的十年中，由多重耐药性细菌引起的与健康相关的感染的流行率显著增加。在这些病原微生物中，MRSA起着最主要的作用。目前临床上常用的抗MRSA药物如万古霉素、达托霉素和利奈唑胺等药物的敏感性逐年降低，使得MRSA菌株的治疗变得越来越复杂，即使近些年来国内批准上市及正处于研发阶段的新型药物为人们治疗这种超级细菌带来了希望，由于新型药物的研发速度已远远慢于MRSA菌株产生耐药的速度，医务工作人员不得不警示MRSA菌株耐药性的迅猛发展是否会使临床工作中出现无药可用的情况，鉴于这方面的考虑，临床上必须合理规范使用现有的抗生素，避免出现药物滥用的现象，同时也应加快新型疗法如噬菌体疗法和疫苗等替代疗法的开发[36]。