中心伦理委员会能替换本地机构伦理委员会审查吗？

Margaret R. Moon著；周吉银, 曾圣雅, 刘 丹 编译

为解决参加单位重复审查多中心研究方案导致的低效率，美国探索了中心伦理委员会(IRB)审查机制。但至今也没有确切证据表明中心IRB审查能够提高审查效率和受试者保护水平，相反可能由于审查体系等原因导致受试者保护措施的弱化。美国正努力推行单一IRB (Single IRB)，包括联盟和商业性IRB，或一家本地IRB，但认为仍为时过早。可见，多中心临床试验的最佳伦理审查模式仍需继续探索。也许因地制宜地采取多样化伦理审查模式才能更好地保护受试者权益，为我国拟推行的多中心协作审查或单一伦理审查提供借鉴。

美国国立卫生研究院政策草案的引言要求使用单一IRB审查多中心研究方案，其中包括以下声明：“[政策草案]的目标是加强和简化IRB审查过程，并提升效率，以便研究可以高效进行而不会损害伦理原则和保护。”这些是研究领域人人都会接受的目标。IRB审查的过程可能会感到繁琐、重复和低效。

以下四个核心问题构成了考虑中心IRB有用性的基础：①提高效率，以及减轻多中心研究方案IRB审查的管理负担将是有价值的；②提高IRB方案审查的效率必须保护人类作为首要目标，并保护IRB的伦理完整性；③目前可用的数据不足以确定中心IRB是否会提高效率；④对于人体受试者保护的最佳伦理评估，本地IRB审查可能仍然是必要的。

本文将回顾目前本地IRB审查多中心方案时遇到的一些困难，考虑强制中心审查的目标，并指出尽管中心用于多中心研究可能为审查某些类型的多中心研究提供实质性益处，但是目前几乎没有证据显示中心IRB会提高效率。同样重要的是，中心IRB可能会降低IRB审查的伦理质量。

1 本地IRB审查多中心方案的难点

人们普遍认为，目前的IRB系统并不是专门针对多中心研究而设计的。本地IRB对多中心研究的批评者指出，目前的系统构思没有关注多中心问题，在应用于多中心研究时造成显著的低效率。研究人员的一个特别的挫折来源是中心之间受试者的潜在差异。这些受试者差异经常被描述为效率低下，因为它们可能导致IRB与研究者之间、方案修订及多份知情同意书之间的额外相互沟通。IRB和主要研究者都承担这些变化带来的成本。虽然通常被视为研究者的负担和研究的累赘，但这些差异可能被重新定义为增强人类受试者保护和科学质量的宝贵工具。如果每个审查IRB都要确定重要的关注点并确保这些关注被有效地传达给主要研究者和协调中心，多中心方案可能会被修改和提高。不幸的是，由于时间和精力的资源有限，每个IRB与主要研究者和申办者之间理想的、精力充沛的相互商榷是很难得到支持的。

当前IRB系统的批评者注意到当本地IRB审查要求修订多中心方案，将增加本地IRB的财务负担。研究的启动会大大延迟，主要研究者和申办者可能遭受重大挫折。每个IRB受自身有限资源的限制，与多中心研究同时遇到一系列挫折。当方案具有挑战性并且审查和修订是复杂的，可能会被迫简单地拒绝方案以避免管理问题或对方案进行局部更改以改进方案。或者，本中心可能会接受方案，但拒绝允许纳入特定亚人群或仅请求本地应用版的其他方案设计修改。

2 本地IRB拒绝中心方案的后果

一个特别令人感兴趣的问题是，通过这些修订和拒绝，多中心IRB审查可能会相反地削弱整体科学研究结果和受试者的保护。当本地IRB避免挑战有缺陷的方案，让本地的知情同意程序发生变化，或者只是拒绝参与而不明确表达其具体问题，这将损害受试者的保护。当本地IRB没有任何权力提倡改变原始方案，或者仅仅发现拒绝参与更简单时，对受试者的保护或科学质量的担忧就不会有效地表达出来。申办者发现了另一个中心，该方案也会随着关注点的转移而发生变化。同样重要的是，科学普遍性仅限于一个方案在狭窄的潜在中心实施的程度，例如，当本地IRB由于本地原因而选择拒绝参与一项设计为广泛多中心的研究。

更常见的伦理问题也会出现。研究风险与受益之间的比例是研究伦理学的一个基本原则[1]。当本地IRB选择拒绝多中心方案时，研究负担将更多地落在接受IRB地区的受试者上，而研究可能具有普遍受益性。如果方案对受试者有潜在受益，本地IRB对方案的拒绝可能导致获得这些受益的差异。

现有的目前IRB审查过程存在缺陷且效率低下，特别是对于多中心方案。但是需要考虑到对中心IRB提出的要求是否可能解决问题。要求使用中心IRB进行多中心研究的建议是基于预测使用中心IRB将提高IRB审查的效率，防止重复工作和防止多中心研究中的方案和知情同意书之间的差异，这些研究通常由各中心IRB进行审查。此外，这样做不会对伦理完整性和对受试者的保护产生不利影响。这些假设中的每一方面都值得怀疑。

3 采用单一IRB审查可能为时过早

人类研究保护咨询委员会对单一IRB审查的建议评价道，“目前，对在美国国立卫生研究院资助的国内多中心试验中强制使用单一IRB还为时过早”。关于提高效率这一目标，人类研究保护咨询委员会的结论是“为提高临床研究的周转时间，而强制进行国内多中心试验的单一IRB评估不是适当的解决方案”。反对意见的依据是缺乏中心IRB更有效的证据，因此强制使用是不合理的。

4 中心IRB审查的新问题

对中心IRB效率文献的回顾发现，关于该主题的实证文献很少，而且确实存在的文献主要集中在与本地IRB对多中心研究评估相关的问题以及中心系统的潜在益处上。除了缺乏中心IRB效率更高的证据外，有证据表明IRB审查仅对方案制定和实施之间的延迟做出适度贡献。合同谈判已被确定为效率最大的负担。

与提高效率的目标相反，人们担心对中心IRB用途的改变会导致创建一个新的中心和本地IRB政策框架和程序。中心和本地IRB创建新的政策和程序框架，从而产生新的管理挑战和成本。目前关于中心IRB和本地IRB之间的分工指导很少。合作将需要制定和实施新的指导方针。认证中心IRB是一项可预测的新功能，将花费大量时间和金钱。当未来为保护知识产权、机密性和数据安全，中心IRB必须实施复杂的信息技术系统来管理和跟踪多中心方案，同时保护知识产权、机密性和数据安全。

美国国立心肺血液研究所优化IRB过程的工作组审查了这些效率问题以及伦理、经济和监管问题，并建议不要成立由美国国立心肺血液研究所资助的中心IRB。工作组承认国立癌症研究所的中心IRB取得了成功，同时指出中心IRB存在“将来自申办者的多个IRB处理负担转嫁给研究机构的风险”[2]。

使IRB效率的讨论变得复杂化的原因在于缺乏IRB质量的稳健措施。目前还不清楚效率是否是衡量质量的最佳指标，而非一致性、可靠性或其他指标，也不清楚效率是否最好由IRB对方案做出决定所需时间来衡量。

尽管中心IRB系统的目标之一是减少重复劳动，但目前的监管结构可能会导致增加意外的重复劳动。责任问题是一个特别值得关注的领域。使用中心IRB并不会免除本地IRB和机构应该承担的由方案对受试者造成伤害的责任。本地IRB负责确保研究符合本地的法律和法规；遵守共同规则并不能减轻该机构的这一义务。相反，最近立法的《21世纪治愈法案》(由国会2015年7月通过)，包括旨在加强审议中心IRB的法规，但也包括要求本地语言审查，要求机构“通过使用本地IRB来整合纳入社区价值”。中心IRB审查不会取代本地审查，也不会保护本地IRB免受法律复杂因素的影响。如果并行审查成为标准，提升效率将成为空话。

5 中心和本地IRB审查不可或缺

此外，本地IRB审查方案仍然是必要的，以确定本地资源能够在多大程度上管理多中心方案的本地应用。即使中心IRB对方案的科学和程序方面进行了充分考量，本地IRB具有评估关键问题(包括机构政策和能力、主要研究者和研究团队成员的资格和跟踪记录)方面的独特能力，这些会影响多中心方案的实施。本地IRB更善于解释那些影响研究参与和同意要求的法规，这些法规可能在不同的法域之间有很大差异，如未成年人的同意、对成人缺乏能力的保护、对性传播疾病、艾滋病毒和基因检测的特殊要求以及寄养儿童的纳入研究等。

关于中心IRB价值的讨论强调了本地IRB在中心方案中创造地域差异或需要不同的知情同意书或过程的可能性。单一IRB审查之间的某些差异可能是任意的。涉及儿童方案中风险类别的定义是一个常见的例子。确实，目前的“最小风险”和“最小风险略微增加”的通用规则语言打开了关于方案风险决策的主观和非证据变异的大门。与其要求中心IRB阻止本地IRB对风险的讨论，不如改善关于风险的指导。

虽然有些差异显然是随意的，但重要的是要认识到其他差异可能是原则性的，并且反映了本地环境的重要方面。应鼓励本地IRB努力保持一致的风险和受益方法来评估机构中发生的所有研究，这是研究中公正原则的另一表现形式。本地IRB与学术和地理社区之间的关系对于一个机构的研究任务的成功非常重要。保护这些关系可能需要关注本地共享的经验、本地文化、本地历史和本地关注。中心IRB审查中的社区参与可能不足以管理这些复杂的本地因素，从而不利于机构的整体研究任务。人类研究保护咨询委员会在其关于本地情况和单一IRB审查多中心研究的建议中指出：“单一IRB的使用可能会提高质量并减轻行政负担，但必须认识和适应研究设计和执行中的环境差异”。

6 展望

中心IRB审查可能最终有利于多中心研究方案的效率、科学完整性和伦理操守，但也可能不会。目前，没有充分的证据能够表明强制性的中心IRB审查会提高效率。现有的法规允许使用中心IRB，并且有充足的机会收集相关数据，并在确定证据非常渺茫的路径之前制定最佳实践标准。同时，还有其他一些手段可以提高效率，而无需强制实行中心IRB。在机构内部协调IRB和其他监管职能部门，强化对风险和受益等审查要素的指导，以及将质量改进与人类受试者研究审查更好地分开，以提高效率[3]。更重要的是，目前尚不清楚效率是不是IRB审查质量的金标准。对于保护本地机构研究的任务，本地IRB审查将一直很有必要。人类受试者的研究本质上是本地的；本地机构必须接受其受试者、主要研究者及其社区的责任不能被中心IRB所吸引。对研究审查中效率、质量、伦理需求的平衡仍然是一项久远的工作。

〔参考文献〕

[1] Health DO, Welfare A. The Belmont Report. Ethical principles and guidelines for the protection of human subjects of research[J]. J Am Coll Dent, 2014, 81(3): 4-13.

[2] Mascette AM, Bernard GR, Dimichele D, et al. Are central institutional review boards the solution? The National Heart, Lung, and Blood Institute Working Group’s report on optimizing the IRB process[J]. Academic Medicine Journal of the Association of American Medical Colleges, 2012, 87(12): 1710-1714.

[3] O’Rourke PP, Carrithers J, Patricklake B, et al. Harmonization and streamlining of research oversight for pragmaticclinical trials[J]. Clinical Trials, 2015, 12(5): 449-456.