甲氨蝶呤在克罗恩病维持缓解期的临床疗效观察

张丽虹 李晓红 张喜晶 刘 红 万雪晶 姚旖旎

（黑龙江省大庆市人民医院消化科，黑龙江 大庆 163316）

克罗恩病是一种原因不明的炎症性肠道疾病。其发病可能与ATG16L1、TNFSF1基因的表达，抗生素、阿司匹林的应用有关[1]。该病在西方国家属于常见疾病，而在我国则并不常见，故克罗恩病的研究在我国起步较晚。近年来克罗恩病的发病明显上升，而诊断、鉴别诊断、治疗方案（特别对激素无效的患者），已经成为消化科的难点[2]。克罗恩病维持缓解期药物使用不良反应多、临床复发率高。本研究早克罗恩病维持缓解期应用甲氨蝶呤，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：研究时间为2013年5月至2015年10月。研究对象为于我院消化科确诊的60例克罗恩病患者，按照随机数字表法分为2组。其中甲氨蝶呤组30例，包括男19例，女11例，平均年龄（34.6±10.5）岁，平均病程（5.2±2.7）年，平均体质量（56.8±7.6）kg，分型中狭窄型7例、穿透型5例、非狭窄非穿透型18例，病变部位为上消化道2例、回肠17例、结肠1例、回结肠9例。硫唑嘌呤组30例，其中硫唑嘌呤组30例，包括男16例，女14例，平均年龄（33.7±11.4）岁，平均病程（5.8±3.2）年，平均体质量（57.7±7.0）kg，分型中狭窄型6例、穿透型3例、非狭窄非穿透型21例，病变部位为上消化道1例、回肠16例、结肠1例、回结肠12例。两组患者性别组成、年龄、病程、体质量、病变类型和位置比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法：治疗方案包括诱导缓解期和维持缓解期。诱导缓解方法包括手术、生物制剂和激素疗法。甲氨蝶呤组在维持缓解期采用甲氨蝶呤治疗。硫唑嘌呤组则才维持缓解期采用硫唑嘌呤治疗。用法和用量：注射用甲氨蝶呤（5 mg，无菌粉末状，四川汇宇制药有限公司生产，国药准字H20043647）5～10 mg融入0.9%氯化钠溶液中肌肉注射，2次/周；硫唑嘌呤片（50 mg，浙江奥托康制药集团股份有限公司生产，国药准字H33020153）2.5 mg/（kg·d），日剂量分2次口服。

1.3 观察指标：记录两组患者随访时间、诱导缓解方法组成，随访1年以上的临床缓解、临床复发、不良反应、不耐受案例。

1.4 疗效判定标准：以CDAI评估办法作为临床效果评估依据，其内容包括腹痛、腹部肿块、粪便、并发症、体质量、止泻药应用及血清红细胞压积等8项。共600分。临床缓解为CDAI评分≤150分，临床复发为CDAI评分＞150分。

1.5 统计学方法：所有数据均采用SAS8.0统计学软件处理。诱导缓解疗法组成、临床疗效、不良反应及不耐受案例数则采用n表示，组间比较采用卡方检验。随访时间则采用（±s）表示，同期组间比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

甲氨蝶呤组中采用激素诱导17例，英夫利昔单抗诱导7例，手术诱导6例，随访时间1～3年，平均（2.1±0.6）年。硫唑嘌呤组中采用激素诱导15例，英夫利昔单抗诱导10例，手术诱导5例，随访时间1～3年，平均（2.3±0.5）年。两组患者诱导缓解方式与随访时间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

甲氨蝶呤组临床缓解20例，临床复发10例；发生不良反应共8例，包括白细胞计数降低5例，肝功能异常2例，皮疹1例，其中不耐受2例，原因为白细胞计数下降且对症治疗未见好转，改为英夫利昔单抗注射治疗。硫唑嘌呤组临床患者23例，临床复发7例；不良反应共16例，白细胞计数降低7例，肝功能异常4例，脱发2例，闭经1例，胰腺炎1例，包括其中不耐受3例，原因包括白细胞计数明显降低2例，肝功能异常1例，经对症治疗未见好转改为英夫利昔单抗注射治疗。两组患者临床疗效及不耐受案例数比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。甲氨蝶呤组不良反应低于硫唑嘌呤组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨 论

克罗恩病又称为局限性回肠炎、局限性肠炎、节段性肠炎及肉芽肿性肠炎，病程较长。疾病的发生、发展中有众多炎性细胞因子参与，如细胞间黏附分子、血管细胞黏附因子[3]、生长激素释放肽及白细胞介素6[4]等。故该病的治疗策略为免疫干预和炎症抑制。硫唑嘌呤为6-巯基嘌呤的衍生物，可通过烷基化作用阻断SH组群，抑制核酸的生物合成，发挥抑制免疫作用，是克罗恩病维持缓解期的一线药物。赵金强等[5]研究结果显示，应用硫唑嘌呤96周克罗恩病患者临床缓解率达57.1%，而治疗后多数患者血常规指标存在异常。甲氨蝶呤可通过抑制二氢叶酸还原酶阻碍细胞DNA的合成[6]。在克罗恩病中，甲氨蝶呤常作为二线药物，用于硫唑嘌呤不耐受、激素依赖或无效的接替治疗。张天宇[7]研究结果显示甲氨蝶呤在49例克罗恩病患者维持缓解治疗中临床缓解67.4%，其中44例患者纳入研究前使用硫唑嘌呤。徐萍萍等[8]研究结果显示甲氨蝶呤可减少激素依赖患者的激素用量[8]。本研究中甲氨蝶呤的使用是直继诱导缓解期后的，临床效果与硫唑嘌呤相当，但其不良反应较少，或作为一线药物使用。而随着生物制剂的发展，以不良反应少的药物协同治疗，或可成为主流的克罗恩病维持缓解期治疗方案。

参考文献

[1] 王腾.32例老年克罗恩病临床特点分析[J].山东医药,2015,55(32):68-69.

[2] 胡品津.克罗恩病诊治难点[J].中华胃肠外科杂志,2013,16(4):301-303.

[3] 杜军,赵孝文,胡翠,等.克罗恩病患者血浆中细胞间黏附分子-1和血管细胞黏附分子-1水平检测的临床意义[J].安徽医科大学学报,2015,50(9):1357-1359.

[4] 曹辉琼.克罗恩病患者血清ghrelin、CRP和IL-6水平与疾病活动性的关系研究[J].中国医刊,2016,51(9):41-44.

[5] 赵金强,邹才俊,夏磊,等.硫唑嘌呤治疗克罗恩病的长期疗效与安全性分析[J].临床和实验医学杂志,2013,12(12):943-945.

[6] 张春华.甲氨蝶呤与来氟米特治疗类风湿性关节炎的临床疗效和安全性研究[J].重庆医学,2015,44(4):511-513.

[7] 张天宇,钟捷,王正廷,等.甲氨蝶呤在49例克罗恩病患者维持缓解治疗中的疗效和耐受性分析[J].中华消化杂志,2016,36(7):466-470.

[8] 徐萍萍,何瑶,陈瑜君,等.甲氨蝶呤治疗难治性克罗恩病的疗效及安全性分析[J].中华内科杂志,2014,53(3):188-192.