磁共振弥散加权像阴性缺血性卒中临床特征和原因分析

陈蕾，朱宣，张萍，张敏敏，于龙娟，张永巍，吴涛，邓本强

头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）弥散加权像（diffusionweighted imaging，DWI）是缺血性卒中早期细胞毒性水肿的敏感标记[1]，发病数分钟至数小时缺血组织即可在DWI上表现出高信号，是目前分辨急性缺血灶最准确的影像方法。尽管如此，仍有少数具有临床卒中症状的患者头颅磁共振DWI阴性，特别是在静脉溶栓后，闭塞的血管部分或完全再通，但神经系统症状持续存在或没有完全缓解，头颅磁共振DWI阴性的情况时有发生[2]。本研究总结分析了静脉溶栓治疗的DWI阴性的缺血性卒中的临床特点，讨论这类患者的临床结局及发生原因。

1 对象与方法

1.1 研究对象 连续性回顾分析长海医院脑血管病中心2013年9月-2015年2月静脉溶栓的急性缺血性卒中患者。入组标准：①年龄＞18岁；②确诊为急性缺血性卒中且发病在4.5 h之内；③按照急诊溶栓流程进行了静脉重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue type plasminogen activator，rt-PA）溶栓治疗；④发病72 h内完成包括DWI序列在内的头颅MRI影像检查。排除标准：①确诊诊断为假性卒中及短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）的患者；②溶栓后症状完全消失患者；③因各种原因无法行头颅MRI检查的患者；④联合动脉溶栓或血管内治疗的患者。

1.2 静脉溶栓流程 参照2013美国心脏协会/美国卒中协会急性缺血性卒中患者的早期诊疗指南[3]，每个在溶栓时间窗内就诊并有神经功能缺损的患者，进行美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分，急诊行头颅计算机断层扫描（computed tomography，CT），检测末梢血糖，排除溶栓的禁忌证后使用rt-PA静脉溶栓。患者溶栓后即刻复查头颅CT，收入神经监护病房，24 h后再次复查头颅CT并进行血液检验包括血常规、生化、凝血功能等，另外完成头颅MRI、血管评估、心脏彩超、动态心电图等辅助检查。

1.3 数据收集 按照病历记录，收集入组者的年龄，性别，脑血管病高危因素包括高血压、糖尿病、高血脂、心房颤动、冠状动脉粥样硬化性心脏病以及既往缺血性卒中病史、吸烟史[4]（连续或累积吸烟6个月或以上者，平均每天不低于1支）。记录患者的临床症状，出院时结局及出血转化的发生率。

临床症状及结局使用NIHSS及改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）进行评估。血管评估包括磁共振动脉造影（magnetic resonance angiography，MRA），CT动脉造影（computed tomography angiography，CTA），CT灌注成像（computed tomography perfusion，CTP），评估小组由2名高级职称的脑血管病专科医师组成，所有的临床资料及影像学结果都纳入评估并做出最后诊断。缺血性卒中的确诊综合患者的脑血管病危险因素，具有典型的脑血管疾病起病形式，神经系统体征，MRI或血管评估提示脑缺血或低灌注。根据磁共振DWI是否有新鲜病灶分为DWI阳性组和DWI阴性组[5]。

1.4 统计方法 使用SPSS 17.0软件进行数据处理和统计学分析。计量资料符合正态分布的用表示，不符合正态分布的采用中位数和四分位数表示，两组间比较使用Wilcoxon检验；计数资料采用率表示，使用卡方检验或Fisher检验比较。所有统计检验双侧，P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

共纳入单纯静脉溶栓并最后诊断为缺血性卒中患者141例，其中22例患者不能行MRI检查，其余119例患者头颅MRI+DWI均于发病72 h内完成，纳入分析。其中DWI阳性94例，阴性25例（表1）。

DWI阳性组和阴性组在年龄及性别分布，脑血管病危险因素发生率，既往缺血性卒中史等方面均无显著差异。两组患者在血管支配区域分布（前后循环）上也未见显著差异。入院时DWI阴性组的NIHSS评分中位数为3（2，5），低于DWI阳性组NIHSS评分中位数5（3，9），但差异未达到统计学意义。DWI阴性组较DWI阳性组患者出院时NIHSS评分及mRS评分显著降低，且出院时预后良好率（mRS 0～1分）高于DWI阳性组（表1）。

表1 DWI阳性组和DWI阴性组临床特征及预后比较

3 讨论

2015年，Wardlaw发表的一项非致残性缺血性卒中发病后完成MRI中位数时间为4 d的研究，其中有29%（76/264）的患者DWI阴性，Wardlaw另外分析了6项研究（总患者数976例）的结果，显示DWI阴性缺血性卒中患者的比率为21%[6]。以上研究的入组病例包括缺血性卒中静脉溶栓及非溶栓患者。在一项所有患者均为rt-PA静脉溶栓治疗的研究中，DWI阴性缺血性卒中的比例为21.7%[7]。本研究中DWI阴性率为21%（25/119），与上述研究结果相似。

之前就有研究发现，部分缺血性卒中并不伴有DWI病灶，早期认为可能是假性卒中（如偏头痛、癫痫等）被误诊为缺血性卒中[1]。假性卒中与DWI阴性缺血性卒中的鉴别确实困难，再加上近年来溶栓后血管再通的缺血性卒中的存在，有时血管评估也无法完全将两者鉴别出来[8]。随后有研究发现，大部分DWI阴性患者并没有可解释卒中症状的非血管性病因，而且可以通过跟踪患者病情的发展来排除假性卒中，随访中95%DWI阴性的患者没能诊断其他疾病，有一些还发生了卒中复发[6]。

随着相关研究的进展，对于发生DWI阴性卒中原因的理解也在发生变化。1998年一项大型研究发现，后循环的小病灶可能被MRI忽略，且发生DWI阴性的卒中的情况均为24 h内完成MRI。研究认为主要原因在于：①对于小卒中，DWI的空间分辨率不够；②24 h病变区的信噪比不够充分；③回波平面成像中磁敏感伪影会使脑干成像失真影响图像分析[9]。2008年Stroke发表的一项研究显示，发病24 h内完成头颅MRI的401例缺血性卒中及TIA患者中，DWI阴性发生率为25.6%（103），其中26例为缺血性卒中患者，其中有7例在30 d内出现MRI梗死灶或者CT灌注加权局部平均通过时间（regional mean transit time，rMTT）降低，这种DWI阴性卒中多为脑干梗死或腔隙性梗死[2]，另外有研究结果也显示DWI阴性大多发生于轻型卒中中的脑干梗死或腔隙综合征[10]。研究认为除了之前提到的原因，还与MRI平扫的层厚有关，高分辨MRI+薄层扫描+轴位及冠状位结合扫描可提高检出率。另有一些样本量较小的研究也有类似的理论：一些急性小卒中早期磁共振DWI为阴性，24 h后复查可有阳性病灶，特别是后循环卒中[11]。

也有研究者提出，DWI阴性卒中并不仅仅与缺血的病灶大小及前后循环相关，而与脑血流低于阈值引起的脑组织缺血状态因人而异有关[12]。2014年起有学者更深层次地从病理生理学角度提出了DWI阴性卒中的原因，动物实验显示大脑中动脉堵塞1 h后DWI即可显示明确的改变，而表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）3 min即可显示病变[13]。2015年Wardlaw归纳了这方面的研究，从病理改变来说，导致细胞水肿的缺血程度要比导致急性神经症状的血流减少更严重[14]。一些小卒中血流下降严重程度足够引起症状，但不够导致DWI呈现阳性的病灶，或者，DWI病灶只是暂时的，没有被检查发现，也没有在MRI的结构序列上有所显示（这些序列对小梗死更不敏感）[15]。此外，磁共振DWI上发现急性缺血性病灶的机会随着卒中的严重程度及缺血时间的延长而增加[5]。甚至有个别症状严重的缺血性卒中在发病24 h左右磁共振DWI为阴性，而发病7 d后复查DWI显示大面积梗死，这种情况在前后循环都有发生[16-17]。

本研究的溶栓患者中，与DWI阳性组患者相比，DWI阴性组患者的卒中后神经系统功能缺损较轻。前后循环的比例并无显著差异，可能与该溶栓中心缺血性卒中患者完成MRI的时间均在24～72 h有关，且第二军医大学长海医院脑血管病中心对于后循环缺血性卒中多采用薄层平扫的方式，避免了后循环小病灶的遗漏。

从缺血性卒中的疾病影响因素来看，Wardlaw的研究认为女性及既往有卒中史发生DWI阴性缺血性卒中居多，本研究两组患者相比，性别、年龄及血管危险因素（糖尿病、高血压、高血脂、吸烟、非心脏的大血管疾病等）无差别，这一差异可能与本研究的入组样本量较小有关。

从两组患者的结局来看，颅内出血的发生率及死亡率均较低且两组没有显著差异，提示静脉溶栓对于DWI阳性及阴性的缺血性卒中都是安全的。DWI阴性组患者神经功能恢复更佳，这可能与DWI阴性组卒中症状较轻有关。但需要注意的是，有的研究显示DWI阴性患者预后并不比有病灶卒中更好，同样需要进行二级预防[6]。

本研究的不足之处在于:入组的患者均为单纯静脉溶栓，因此未包含神经功能缺损较重经血管内治疗的患者，可能会影响DWI阴性缺血性卒中发生率，另外入组患者样本量偏少。今后有待临床数据进一步增加以弥补不足，这两类患者的结局及预后更有待临床跟进随访。

1 Renowden S.Imaging in stroke and vascular disease-part1：ischaemic stroke[J].Pract Neurol，2014，14：77-87.

2 Sylaja PN，Coutts SB，Krol A，et al.When to expect negative diffusion-weighted images in stroke and transient ischemic attack[J].Stroke，2008，39：1898-1900.

3 Jauch EC，Saver JL，Adams HP，et al.Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke[J].Stroke，2013，44：870-947.

4 Tsai CF，Anderson N，Thomas B，et al.Risk factors for ischemic stroke and its subtypes in Chinesevs.Caucasians：Systematic review and meta-analysis[J].Int J Stroke，2015，10：485-493.

5 Hand PJ，Joseph K，Lindley RI，et al.Distinguishing between stroke and mimic at the bedside：The brain attack study[J].Stroke，2006，37：769-775.

6 Makin SDJ，Doubal FN，Dennis MS，et al.Clinically confirmed stroke with negative diffusion-weighted imaging magnetic resonance imaging[J].Stroke，2015，46：3142-3148.

7 Spokoyny I，Raman R，Ernstrom K，et al.Imaging negative stroke：diagnoses and outcomes in intravenous tissue plasminogen activatortreated patients[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2013，23：1046-1050.

8 Chernyshev OY，Martinschild S，Albright KC，et al.Safety of tPA in stroke mimics and neuroimaging-negative cerebral ischemia[J].Neurology，2010，75：1340-1345.

9 Ay H，Buonanno FS，Schaefer PW，et al.Posterior leukoenceph-alopathy without severe hypertension：utility of diffusion-weighted MRI[J].Neurology，1998，51：1369-1376.

10 Neeb L，Geisler F，Wendt M，et al.Thrombolytic therapy in total mismatch with severe stroke after acute MCA-occlusion and negative DWI[J].Clin Neurol Neurosurg，2012，115：802-804.

11 Morita S，Suzuki M，Iizuka K.False-negative diffusion-weighted MRI in acute cerebellar stroke[J].Auris Nasus Larynx，2011，38：577-582.

12 Bulut HT，Yildirim A，Ekmekci B，et al.Falsenegative diffusion-weighted imaging in acute stroke and its frequency in anterior and posterior circulation ischemia[J].J Comput Assist Tomogr，2014，38：627-633.

13 Chalela JA，Kidwell CS，Nentwich LM，et al.Magnetic resonance imaging and computed tomography in emergency assessment of patients with suspected acute stroke：a prospective comparison[J].Lancet，2007，369：293-298.

14 Lee JM，Zipfel GJ，Choi DW.The changing landscape of ischaemic brain injury mechanisms[J].Nature，1999，399：A7-14.

15 Gass A，Ay H，Szabo K，et al.Diffusionweighted MRI for the "small stuff"：the details of acute cerebral ischaemia[J].Lancet Neurol，2004，3：39-45.

16 Wei WM，Steven Goldstein MD，Scheuer ML，et al.Acute stroke syndrome with fixed neurological deficit and false-negative diffusion-weighted imaging[J].J Neuroimaging，2003，13：158-161.

17 Homem CA，Fonseca AC，Geraldes R，et al.Brain magnetic resonance with negative diffusionweighted imaging：Does it preclude acute stroke diagnosis?[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2015，24：251-253.