非痴呆性血管性认知障碍的影响因素研究

马洪颖，李瑜霞，李永秋，刘春芹，张冬森，王丽英，高轩，高海凤，付子娟

血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）包括非痴呆性血管性认知障碍（vascular cognitive impairment no dementia，VCIND）和血管性痴呆（vascular dementia，VD）[1]。VCIND是VCI的早期阶段，其中约50%会在5年内进展为痴呆[2]。目前的研究表明，多种因素可以影响VCI的发生、发展。VD尚缺乏有效的治疗方法，但又是唯一可以预防的痴呆，对VCIND进行早期危险因素干预可以预防VD的出现和进展。因此，对VCIND影响因素的研究具有重要意义，可为预防VD的发生提供临床依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 前瞻性连续入组2014年1月-2016年1月在唐山市工人医院神经内科住院的VCIND患者。符合纳入标准：①年龄≥60岁，②诊断为VCIND。排除标准：①严重失语或意识障碍不能正常交流的患者；②肿瘤、心肺等脏器衰竭疾病；③有长期酗酒史；④有精神性疾病；⑤血管因素以外所致的认知障碍；⑥颅脑的非血管性疾患如脑积水、颅内肿瘤、癫痫等；⑦已达痴呆诊断标准患者。

对照组选取同时期认知正常的住院患者，性别、年龄、受教育程度等与研究组匹配。

VCIND诊断标准：根据2007年中国血管性认知功能损害专家共识的定义[3]：不符合痴呆标准；认知损害被认为是血管性（有脑血管病危险因素或脑血管病的存在），有突然起病、阶梯样病程、斑片状认知损害的证据；有动脉粥样硬化的证据、局灶性体征和影像学证据；有脑血管病危险因素，但不含仅有血管性危险因素，而无梗死或缺血性体征者。

按照中国血管性认知功能损害专家共识，对患者采用简明精神状态检查（Mini-Mental State Examination，MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）评分来界定认知障碍程度。MMSE评分在27～30分为正常；＜27分为认知功能障碍；≤17分（文盲）、≤20分（小学）、≤24分（初中以上）为痴呆[4]。MoCA评分在27～30分为正常，＜27分为认知功能障碍，MoCA评分≤13分（文盲）、≤19分（小学毕业）、≤24分（初中毕业及以上）为痴呆[5]。本研究以MMSE进行初筛，以MoCA评分为主判断认知障碍的程度，介于正常与痴呆之间者为VCIND。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 登记两组患者的性别、年龄、文化程度等一般信息；记录血管危险因素：高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、吸烟、饮酒、既往卒中病史。

危险因素相关定义：①高血压：非同日静息状态下两次收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg或已开始服用降压药物[6]。②糖尿病：糖尿病症状及两次以上的快速空腹血糖≥7.0 mmol/L（126 mg/dl）或两次以上随机血糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dl），或已经开始胰岛素、口服降糖药或单纯饮食控制治疗的Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病[7]。③冠状动脉粥样硬化性心脏病：既往有心肌梗死、心绞痛、冠状动脉血管成形术或冠状动脉旁路移植术史[8]。④吸烟：患者吸烟平均每日≥10支并超过5年或已戒烟但未超过5年[9]。⑤饮酒：每日酒精摄入量≥24 g/d[10]。⑥卒中病史：包括缺血性卒中和出血性卒中[11]。

1.2.2 实验室和影像学检查 所有患者空腹12 h后清晨采集静脉血，送医院检验科1 h内完成离心，并于6 h内进行测定。OLYMPUS AU-400全自动生化分析仪进行血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯、同型半胱氨酸检测；采用放射免疫法检测促甲状腺激素（thyrotropic hormone，TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free tetraiodothyronine，FT4）、三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、甲状腺素（thyroxine，T4）水平。

入院后1周内完成经颅多普勒（transcranial Doppler，TCD）、颈动脉超声、头计算机断层扫描（computed tomography，CT）、头磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）检查，了解动脉硬化、颅内外血管及颅内病变情况，以除外其他原因引起的认知障碍。

1.3 统计学方法 数据采用SPSS 18.00进行处理，计量资料先进行正态性检验，符合正态分布的用表示，不符合正态分布的以中位数（四分位数）表示，两组间的比较采用两独立样本t检验或秩和检验；计数资料用率表示，两组间比较采用χ2检验；对单因素分析中P＜0.05者纳入Logistic回归方程进行多因素分析。以a=0.05为检验水准，P＜0.05表示差异有显著性。

2 结果

2.1 单因素分析结果 本研究共纳入VCIND组患者115例，男性75例，女性40例，年龄60～87岁，平均（69.52±6.43）岁；对照组147例，男性86例，女性61例，年龄60～88岁，平均（69.41±6.27）岁。

两组在年龄、性别、糖尿病病史、冠状动脉粥样硬化性心脏病病史、吸烟、饮酒等方面无显著差异。VCIND组中高血压病史及卒中病史所占比例显著高于对照组。VCIND组患者空腹血糖、同型半胱氨酸、甘油三酯水平明显高于对照组。两组间总胆固醇、低密度脂蛋白无显著性差异。VCIND组中FT3显著低于对照组，两组TSH、FT4、T3、T4水平无显著差异（表1）。

2.2 多因素分析结果 Logistic回归分析显示卒中病史、同型半胱氨酸、血糖水平是VCIND的独立危险因素，而FT3是VCIND的保护性因素（表2）。

3 讨论

随着老龄化的增加，脑血管病在逐年增加。脑血管病所致的认知障碍，特别是轻度认知障碍易被临床医师忽略，延误患者的最佳治疗时机。因此，确定并早期干预VCIND的危险因素就变得至关重要[12]。

有研究显示，卒中的次数越多、梗死面积越大及额颞部、丘脑部位梗死更易引起认知障碍[13]。本研究也显示，卒中病史是VCIND的独立危险因素，因此，对脑血管病的危险因素进行早期干预和控制，降低卒中的发生和复发率，从理论上可以降低VCIND的风险。

有研究证实，轻度认知障碍进展为痴呆与高同型半胱氨酸血症（homocysteinemia）存在相关性[14]。本研究中也发现VCIND患者同型半胱氨酸（Hcy）水平显著高于认知功能正常者，而且高Hcy是VCIND的独立危险因素。既往研究显示Hcy可与低密度脂蛋白形成复合物被动脉壁巨噬细胞吞噬，促进动脉硬化[15-16]。另外，Hcy升高会抑制谷胱甘肽的合成与作用，影响细胞的正常发育和分化作用，加重神经细胞萎缩，特别是海马沟回的萎缩[17-18]。Hcy还可以激活N-甲基-D-天门冬氨酸盐的神经细胞毒性，也可导致海马神经元死亡[19]。以上机制均可能与高Hcy血症影响患者的认知功能有关。

既往研究认为糖尿病是卒中后认知障碍的危险因素[20-22]。本研究未发现VCIND与糖尿病病史有关，但却发现空腹血糖水平是VCIND的独立危险因素。因此，认为当患者出现空腹血糖异常或糖耐量异常时，血管很可能已经出现病变，并伴有认知障碍的发生。因此，对于无糖尿病病史，但空腹血糖偏高，特别是糖耐量异常的患者要给予足够的认识，早期进行干预并定期进行认知功能的检测。同时对于VCIND患者，我们应该更加积极地降糖治疗，严格控制血糖。

表1 VCIND组与对照组一般资料比较

表2 Logistic回归分析

甲状腺激素与中枢神经系统的发生、发展和维持正常功能密切相关，其促进中枢神经系统干细胞的分化及神经胶质细胞的形成，对促进及维持学习、记忆等高级认知活动极为重要[23]。动物实验发现，大鼠脑梗死后出现认知功能障碍与低FT3相关，而缺血早期给予甲状腺激素干预，对于大鼠的短时记忆减退有预防和改善作用[24]。本研究表明，VCIND患者TSH水平呈下降趋势，FT3低于认知功能正常者，多因素分析结果显示FT3是VCIND的保护因素。

本研究样本量小，选择的住院患者多伴有不同的基础疾病，这些因素都可能会造成结果的偏移，后期研究将改进这些问题，并对本研究显示的初步结果进行更深入的分析。

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