卒中：回眸2016

王拥军

在浓浓雾霾的笼罩下，北京迈入了2017年。不仅仅是北京，大半个中国都像是被雾霾包围。

新年的早晨醒来，对面大楼的身影时隐时现，望着窗外让人感到窒息的空气，对蓝天的渴望之情油然而生。

雾霾（haze），这个最近几年才学会的新词困扰了北京好几年，而且似乎越来越重。人们试图知道原因是什么？是天灾还是人祸？一会儿说和汽车尾气污染有关，汽车限号了，而雾霾好像并不买账；一会说是烧煤所致，北京所有的锅炉都改成天然气为燃料，而雾霾也不买账；一会儿又说与烧烤和做饭有关，城里的烧烤绝迹了，雾霾还是不买账。雾霾的成因成了一场心理的雾霾，老百姓看不懂，专家似乎也不大明白。

每个领域都有让人弄不明白的地方，但是随着技术的进步，难题终会一个又一个被攻克，雾霾终会散尽。回眸2016年，在脑血管病领域我们究竟攻克了多少个难关？多少临床事件模式随着研究发生了改变？

1 杀戮逆袭：全球脑血管疾病危害加大

2016年Lancet杂志发表了国际疾病负担组（the Global Burden of Disease，GBD）全球新的死因分析报告，系统分析了249个死因在不同国家和不同地区的变化规律[1]。

2005年全球每年脑血管病死亡人数为602万，到了2015年升到632.61万，增加了32万人。按照年龄标化死亡率，2005年脑血管病死亡率是127人/10万·年，到2015年变成101人/10万·年。两个不同角度的数字说明，过去十年间，医学对于脑血管病的防治努力是有效的，绝对数字的增加来自人口的增加和老龄化。因此，解决脑血管病疾病负担不是单纯的医学问题，而是社会问题（图1，图2）。

社会问题给脑血管病诊疗带来的压力越来越大，而医疗在逐步解决现在面临的问题。1990年在整个死因顺位中，脑血管病位居第五位；到2005年，脑血管病的死因顺位升到了第三位；到2015年脑血管病死因顺位再次上升，跃升为人类死因的第二位。

图1 全球脑血管病死亡人数和年龄标化死亡率

图2 不同原因对死亡的贡献（文献来源：Lancet，2016，388：1459-1544.）

2 凶手变身：不同地区脑血管病危险因素迥异

2016年，GBD公布了188个国家和地区卒中危险因素排行[2]。从可控危险因素对于卒中相关伤残调整生命年（the disability-adjusted life year，DALY）贡献上看，中国是贡献最大的国家，说明中国对卒中可控危险因素的控制很不如人意，加强危险因素控制和一级预防仍然是中国面临的最大问题。在众多危险因素中，高血压仍然是最主要的危险因素，管理血压应该作为一级预防的核心，不要用不肯定的危险因素干扰主要危险因素的控制。

不同地区和种族面临的危险因素不同，需要的一级预防手段也会有所差异。从全球角度而言，最重要的危险因素依次为高血压、低水果摄入、体重指数增加、高盐和吸烟。而包括中国在内的东亚人群主要危险因素的顺位依次为高血压、低水果摄入、高盐、吸烟、可吸入颗粒（particulate matter，PM）2.5污染。空气污染首次成为脑血管病最为重要的危险因素（图3）。

研究者呼吁，可控危险因素贡献超过了90%的卒中疾病负担，控制行为和代谢危险因素至少可以降低全球3/4的卒中疾病负担。空气污染是导致卒中疾病负担的一个重要危险因素，尤其是中低收入国家，因此，对于这些国家来说，减少空气污染应该是降低卒中负担的主要优先战略。

3 一箭双雕：控制血管危险因素和预防痴呆

2016年有关老年痴呆最大的新闻是美国礼来公司（Lilly）药物的失败。2016年11月23日，礼来公司宣布，其阿尔茨海默症新药Solanezumab在Ⅲ期试验中未达到临床终点，试验失败。礼来扎根攻克阿尔茨海默症已经有27年历史，期间共投入30亿美元。Solanezumab失败的消息一出，礼来的股价就下跌了16%。老年痴呆治疗陷入僵局。

图3 全球脑血管病危险因素的差异

2016年3篇流行病学和队列研究给痴呆的防治带来了另一方面的希望：控制血管危险因素可能是防治痴呆的出路。

2016年The New England Journal of Medicine（NEJM）发表了Framingham心脏研究（Framingham Heart Study）的认知结局[3]。Framingham研究开始于1948年，从1977年开始增加对认知的评价。30年间查了4次认知评价，发现认知障碍和痴呆的发生率越来越低，从3.6%降到2%，其中阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的下降从2%降到1.4%，血管性痴呆（vascular dementia，VD）从0.8%降到0.4%（图4）。进一步分析发现，痴呆的下降除了受教育程度提高因素外，几乎所有相关因素都是血管危险因素，包括收缩压升高、体质指数增加、Ⅱ型糖尿病、既往卒中史、既往心血管疾病史和既往有心房颤动史。这个研究提示控制了心脑血管疾病危险因素，不仅能降低VD，也能降低AD。

图4 Framingham心脏研究队列痴呆的变化

第二个大型队列研究是英国国家数据库计划（UK Biobank），开始于2007年，纳入40～69岁志愿者50万人，2016年发表了认知结果[4]。发现人的推理能力、逻辑反应时间、逻辑记忆错误和心脑血管危险因素相关，包括高血压，冠状动脉粥样硬化性心脏病，糖尿病，冠状动脉粥样硬化性心脏病合并糖尿病，冠状动脉粥样硬化性心脏病合并高血压，高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病合糖尿病。研究表明，心血管代谢疾病与认知能力下降相关，而且随着心血管代谢疾病数量的增加，其对认知的影响有叠加作用。这项研究再次强调：预防和推迟心血管疾病和糖尿病的发生，能够推迟认知下降及痴呆。

第三个大型队列是美国国立卫生院老化研究所的家族性AD和散发性晚发性AD（National Institute on Aging Late-Onset Alzheimer Disease/National Cell Repository for Alzheimer's Disease，NIALOAD）队列，发现对于家族性和散发性晚发AD（late onset Alzheimer's disease，LOAD）来讲，卒中病史显著增加疾病风险，介导血管危险因素和LOAD的相关性。这种相关性独立于遗传背景[5]。

4 风险预测：影像比量表更靠谱

发生短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）和卒中之后，预测复发一般依赖各种量表，经常使用的量表包括ABCD2系列、卒中预后评定工具Ⅱ（Stroke Prognostic Instrument，SPI-Ⅱ）和Essen评分（Essen Stroke Risk Score，ESRS），尽管使用广泛，但是预测效度不高。2016年发表的一系列研究指向患者影像表现比评分更为准确。

第一项研究是法国Amarenco教授牵头的TIA登记（TIA registry）。全球纳入了4789例TIA和轻型卒中患者，随访1年发现预测复发的主要因素有4项指标[6]，包括发病24 h内、ABCD2评分≥6分、脑影像多发梗死及急性卒中治疗低分子肝素试验（Trial of Org 10 172 In Acute Stroke Treatment，TOAST）分型中的大动脉粥样硬化性（图5）。这4项指标中，影像学多发梗死和大动脉粥样硬化型的预测效度优于时间和危险评分，提示对于预测复发，影像比评分重要。

第二项研究是分析了两个轻型卒中和TIA的回顾性队列[7]，一个是哥伦比亚队列，第二是杜兰大学队列。结果发现哥伦比亚队列中大血管病变复发增加6.69倍，杜兰队列增加8.13倍。重要的是神经影像阳性和大血管病，把两者加在一起，同样的贡献会更大（图6）。文章发表的同一期，杂志给予专题评论，评论指出：对于轻型卒中患者，血管影像和神经影像参数而不是临床评分与卒中复发事件相关[8]。但是，这个重要的回顾性研究需要前瞻性队列验证。

与法国的TIA登记一样，这项研究提示评分尽管对卒中复发的预测有一点作用，但是作用不如影像学大。这是JAMA杂志上发表的重要述评，作者是Mayo Clinic医生，题目叫“卒中预测评分的挑战”，里面的结论有二：一是“对于轻型卒中患者，血管影像和神经影像参数而不是临床评分与卒中复发事件相关”，二是“因为这两项研究都是回顾性队列，需要前瞻队列验证”。

第三篇研究比较了不同的TIA评分方法[9]，全球纳入了3000多例TIA患者，分析了从没有影像学参数的ABCD2到有影像学参数的ABCD2-Ⅰ，再到有2个影像学参数的ABCD3-Ⅰ等评分，结果提示增加影像学参数对卒中复发的预测效度明显提高。在预测2 d卒中复发效度上，没有影像的ABCD2评分预测C值是0.64，增加1个影像参数提高到0.74，增加2个影像参数能提高到0.84。该研究指出，用ABCD3-Ⅰ对TIA进行风险预测更准确。

5 优劣难辨：亚洲人群静脉溶栓要低剂量重组组织型纤溶酶原激活剂吗？

2016年NEJM发表了澳大利亚乔治中心的急性缺血性卒中溶栓剂量选择的改进高血压管理和溶栓治疗的卒中研究（Enhanced Control of Hypertension and Thrombolysis Stroke Study，ENCHANTED）[10]。研究分为两组，一组为1643例重组组织型纤溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）标准剂量（0.9 mg/kg）溶栓，另一组是1654例低剂量（0.6 mg/kg）。来自中国人群占了总数据的42%，整个亚裔人群63%。主要终点是3个月改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS），采用非劣性检验，主要终点两组相当（P=0.51）。但是安全性上发现低剂量组出血转化率显著低于标准剂量组（表1）。这个以亚洲人群为主的急性缺血性卒中试验的结论为：在90 d死亡或致残预后上，低剂量阿替普酶不劣于标准剂量阿替普酶，但低剂量阿替普酶的症状性颅内出血率显著低于标准剂量组。

图5 TIA和轻型卒中1年复发预测因素

图6 神经影像和血管病变对轻型卒中和短暂性脑缺血发作预测复发的效度

但是此研究有两个问题，主要终点没有到达非劣性检验的边界，同时尽管三分之二患者来自亚洲，但也不能把这个结论外推为亚洲人需要低剂量阿替普酶。对于这项研究结果，国际争议很大。日本医科大学撰文指出[11]：阿替普酶对卒中剂量的问题仍然没有解决，ENCHANTED的发现不足以改变亚洲人使用阿替普酶的现有指南。赫尔辛基大学教授Daniel Strbian受Stroke杂志之约，对这个研究做了长篇分析[12]，指出：最近大多数荟萃分析都证实标准剂量阿替普酶增加症状性和致死性脑出血。ENCHANTED试验显示低剂量组症状性颅内出血较低。然而，由于主要终点未达到非劣效边界，因此不足以改变治疗目前的标准或临床实践。

表1 ENCHANTED的终点事件

6 伯仲之间：颈动脉狭窄是应用支架还是颈动脉内膜剥脱术？

对于重度颈动脉狭窄，颈动脉支架置入术（carotid artery stenting，CAS）和颈动脉内膜剥脱术（carotid endarterectomy，CEA）孰优孰劣，一直是有争议的问题。2016年两项大型研究解决了这个问题。

一项是发表在NEJM上的无症状性颈动脉狭窄支架与内膜剥脱术比较试验（Asymptomatic Carotid Stenosis Stenting versus Endarterectomy Trial，ACTⅠ）研究[13]。这项研究共包括1453例无症状高度颈动脉狭窄患者，其中1089例患者实施了CAS，另外364例患者实施了CEA。主要终点为30 d和1年的卒中、心肌梗死和死亡。结果发现，对于无症状颈动脉高度狭窄、无高危外科并发症风险的患者，CAS 1年主要复合终点与CEA相当。随访5年，两组之间的非手术相关卒中、全部卒中和生存率均无显著差异（图7）。

图7 无症状性颈动脉狭窄支架与内膜剥脱术比较试验的主要结局

图8 颈动脉内膜剥脱术或支架置入血运重建试验10年随访结果

另一项同样发表在NEJM上的大型研究是CEA或支架置入血运重建试验（Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial，CREST）10年随访的结果[14]（图8）。CREST研究共纳入了2522例症状性和无症状性颈动脉狭窄的患者，其中1271例做了CAS，1251例做了CEA。2010年发表时，两组的结局无显著差异，只是在亚组分析时发现这两组并发症不一样，其中CAS组卒中并发症高；CEA组心肌梗死并发症高，但总体疗效没区别。今年发表的CREST 10年随访结果显示CAS和CEA对于围术期卒中、心肌梗死或死亡及围术期同侧卒中发生率没有差异。

目前，没有解决的问题并不是手术之间的比较，而是手术和最佳药物治疗的比较[15]。确定颈动脉狭窄手术治疗作用的时期并没有目前标准化的药物治疗。目前，颅内动脉狭窄支架治疗对比积极药物治疗研究（Stenting versus Aggressive Medical Therapy for Intracranial Arterial Stenosis，SAMMPRIS）的结果否定了颅内动脉支架，颈动脉狭窄是否也会有类似的结论？目前由佛罗里达州Mayo诊所的Thomas G.Brott牵头，计划纳入2480例患者，随机分为CEA、CAS和最佳药物组，这项研究是值得期待的（图9）。

图9 颈动脉内膜剥脱术或支架置入血运重建试验的研究设计（图片来源于作者）

7 哲人其萎：苏格拉底试验的失败

抗血小板药物一直是脑血管病急性期和二级预防的基本药物，但是由于证据的原因，多年来急性脑血管病指南只推荐阿司匹林。是否能够使用更新、更强效的抗血小板药物一直是学者致力探索的问题。2016年，国际专家组完成了评价替格瑞洛和阿司匹林的苏格拉底试验（Acute Stroke or Transient Ischemic Attack Treated With Aspirin or Ticagrelor and Patient Outcomes，SOCRATES）[16]。该研究纳入了13 199例发病24 h内的轻型卒中患者，一半患者使用替格瑞洛，一半患者使用阿司匹林，用药时间3个月。随访结束时，主要终点（卒中、心肌梗死和死亡）阿司匹林组为7.5%，替格瑞洛组为6.8%，但差异没有达到统计学意义（P=0.067）。研究表明，对于发病24 h内的高危TIA和非栓塞性缺血性卒中患者，与阿司匹林相比，替卡瑞罗不降低90 d卒中、心肌梗死和死亡的联合事件，同时替格瑞洛不增加任何严重出血事件（图10）。

在做亚组分析时不同种族对替格瑞洛的反应不同，似乎亚裔人群反应更好一些[17]。这个结论对于下一个临床试验的设计和实施重点人群至关重要。2017年即将启动全新设计的替格瑞洛用于急性缺血性脑血管病的THALES试验。

正值岁末，替格瑞洛和氯吡格雷对外周血管病患者疗效研究（Effects of Ticagrelor and Clopidogrel in Patients With Peripheral Artery Disease，EUCLID）公布[18]，该研究比较了在外周血管病患者中替格瑞洛是否优于氯吡格雷，尽管主要终点是阴性，但是卒中终点出现可喜的结果，即替格瑞洛优于氯吡格雷，这给替格瑞洛的下一个临床试验注入了兴奋剂。

8 高歌猛进：脑血管病精准医学研究的春天

2016年，国家精准医学重点研发计划启动，承载这一使命的国家脑血管病10万队列正式启动。与其同时，JAMA发表了首篇脑血管病精准医学研究的原著文章[19]。

这项研究是急性非致残性高危脑血管事件使用氯吡格雷的研究（Clopidogrel in High-risk Patients With Acute Nondisabling Cerebrovascular Events，CHANCE）的氯吡格雷药物基因组结果，其重要发现为：中国人CYP2C19慢代谢和中间代谢的人群高达58%，携带这一功能缺失基因可以使氯吡格雷的疗效降低20%，但是这一基因的携带并不改变出血并发症的发生率。

之后，在这一研究基础之上的Meta分析再次证实[20]，缺血性卒中和TIA患者如携带CYP2C19功能缺失基因，其卒中和联合血管事件要显著高于不携带功能缺失基因者。这些发现对于合理使用抗血小板治疗非常重要，同时提示需要进一步的药物基因组的干预试验[21]。

图10 SOCRATES主要结果

9 甜蜜证据：控制糖代谢异常有明确的卒中二级预防效果

糖尿病是卒中发生和复发的重要危险因素，但是迄今为止没有降糖治疗对卒中二级预防有效的直接证据。2016年，这个僵局终于被打破，发表在NEJM上的卒中后胰岛素抵抗干预试验（Insulin Resistence Intervention after Stroke，IRIS）给出了直接二级预防有效的证据[22]。

IRIS试验选择的患者是没有糖尿病但有糖代谢异常的卒中和TIA患者，共纳入3876例。研究中糖代谢异常的定义是稳态胰岛素评价指数（Homeostasis Model Assessment，HOMA）大于3（HOMA指数公式为：空腹血糖×空腹胰岛素/22.5）。研究分为吡格列酮组1939例和对照组1937例（每天服用安慰剂），随访时间为4.8年，随访结束时安慰剂组卒中和心肌梗死的发生率为11.8%，吡格列酮组发生率为9.0%，两组有显著差异（危险比为0.76，P=0.007）。结果提示，对于新近发生卒中和TIA患者，如果患者没有糖尿病但存在胰岛素抵抗，接受吡格列酮治疗后卒中和心肌梗死的发生率要低于安慰剂组。

IRIS试验中吡格列酮组新发糖尿病比例降低52%[23]，但是也有严重不良反应，包括增加体重、水肿和骨折的风险。对于非糖尿病但有胰岛素抵抗的新发缺血性卒中和TIA患者，吡格列酮既能减少缺血事件发生的风险，也能降低新发糖尿病率。这个单一临床试验显示吡格列酮是预防缺血事件和糖尿病的首选药物。

有其他试验支持这一结论吗？Stroke杂志发表了包括IRIS在内的3项试验的Meta分析[24]。结果显示吡格列酮可以使卒中二级预防效果多降低32%，提示对于伴有胰岛素抵抗、糖尿病前期和糖尿病的缺血性卒中患者，吡格列酮可以显著减少缺血性卒中和主要血管事件。

10 黯然失色：脑出血早期降压无益

脑出血患者早期降压幅度仍然是悬而未决的话题，2016年NEJM发表了包括中国在内的国际多中心急性脑出血降压治疗试验-2（Anti Hypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage，ATACH）-2[25]。研究共包括急性脑出血患者1000例，其中500例进行了强化降血压治疗，另外500例用了标准降压治疗。结果发现，脑出血患者将收缩压降低到110～139 mmHg，与降低到140～179 mmHg相比，不能降低死亡率和致残率。

脑血管病的研究就像揭开一层层迷雾，让我们对这类疾病的认识更为清楚，治疗也更为高效。但是，不知道北京的雾霾哪天能够完全消散？

1 GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators.Global，regional，and national life expectancy，all-cause mortality，and cause-specific mortality for 249 causes of death，1980-2015：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015[J].Lancet，2016，388：1459-1544.

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