麻醉药对发育中大脑神经毒性的研究进展

肖华平　杨小敏

[摘要]麻醉药物对发育中大脑的神经毒性备受关注，目前暂无有效证据说明动物实验结果与临床有相关性，但已有数据显示暴露于某些麻醉药后可引起短暂性的神经功能受损，从而影响大脑的发育。本文从麻醉药神经毒性机制、动物实验、临床研究、目前研究争论问题进行阐述，建議不要在大脑发育期接受手术，儿科麻醉中尽量避免使用多种麻醉药。

[关键词]麻醉药；发育中大脑；神经毒性

[中图分类号] R971+.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）12（b）-0023-04

[Abstract]Anesthetic-induced neurotoxicity in developing brains has attracted extensive attention.There is no evidence that the results of animal experiments are relevant to the clinic，but researches data have shown that transient impairment of nerve function can be caused by exposure to certain anesthetics，which can affect the development of the brain.In this paper，the neurotoxicity mechanism，animal experiment，clinical research and current debate on anesthetics are discussed.It is advised not to undergo surgery during brain development.Multiple anesthetics should be avoided in pediatric anesthesia.

[Key words]Anesthetic；Developing brain；Neurotoxicity

既往认为全身麻醉药物对中枢神经系统的作用是可逆的，麻醉药物代谢完之后中枢神经系统即可恢复到初始状态且无毒副作用，然而这种观点越来越受到质疑。大量文献指出多种全身麻醉药物对大脑，尤其对发育中大脑具有神经毒性，引起神经细胞凋亡、干扰神经突触生长，从而影响成年后学习认知功能[1]，这些研究已获得业内极大关注。然而，目前麻醉药物对婴儿神经系统发育及行为认知的影响尚不清楚，仍无有效的证据说明动物实验结果与临床有相关性[2]。本文从麻醉药神经毒性机制、相关的动物实验及临床研究以及目前研究争论问题进行阐述。

1麻醉药物对发育中大脑神经毒性的可能机制

麻醉药物对神经系统的影响与大脑发育阶段有关，在神经系统快速发育期最容易受到损害。神经系统发育高峰期因物种而异，人类的大脑快速发育期为从怀孕第3个月到产后第3年，而小型啮齿动物的发育高峰期为出生后1～2周，发育高峰点为出生后第7天（即新生大鼠的“P7”）[3]。在这个阶段使用静脉全身麻醉药物或者吸入麻醉药会干扰大脑发育的一个或者几个过程，影响细胞的存活和成年后的学习能力。

目前临床中常用的全身麻醉药物尽管化学结构不尽相同，但其作用机制基本接近，都是作用于N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA受体）和γ-氨基丁酸受体（GABA受体）从而改变突触信号传导来发挥作用，而这些受体与大脑发育密切相关。NMDA受体广泛分布于中枢神经系统，参与大脑的记忆学习功能、神经系统发育以及急性中枢神经系统病变的病理过程。麻醉药抑制NMDA受体后，可使NMDA受体的NRI亚基表达上调，从而使NMDA受体活性增加，细胞内氨基酸的毒性作用增强，细胞内钙离子在生理浓度下即可产生神经毒性作用[4]。在成熟大脑，神经递质γ-氨基丁酸作用于GABAA受体，引起Cl离子内流，产生膜超极化，抑制神经元兴奋，相反，在未成熟大脑，γ-氨基丁酸作用于GABAA受体，引起Cl离子外流，产生膜去极化，开放电压依赖L-钙离子，增加细胞内钙离子浓度，升高的钙离子将影响大脑发育中神经细胞成熟和突触发生。因此，在大脑发育阶段，干扰钙的内环境稳定，比如阻断谷氨酸神经递质或者激活GABAA受体，都可能产生神经毒性。

2动物研究

在19世纪以前，全身麻醉药对神经系统功能及结构的影响开始受到关注。体内外实验都显示，使用GABAA受体激动剂或者NMDA受体拮抗剂可影响中枢传导系统，增加神经细胞死亡[5]。研究显示，新生鼠暴露于目前临床上常用的麻醉和镇静药会立即引起神经细胞死亡[6]，特别是暴露于咪达唑仑、地西泮、氯硝西泮、氯胺酮、异丙酚、苯巴比妥、水合氯醛、笑气、氟烷、恩氟烷、异氟醚、七氟醚可引起神经退变以及神经功能减退[7]。神经退变的严重程度与暴露剂量和时长有关，并且复合麻醉后会加重这一现象[8]。Vutskits等[9]报道，在神经细胞培养中使用氯胺酮或者异丙酚会干扰突触形成，导致神经树突数量减少；在新生鼠、猪、猕猴等动物实验发现使用麻醉药会导致神经凋亡、神经发育受损、学习记忆障碍；孕鼠暴露于亚剂量氟烷会使子代神经突触发育延迟和行为异常。然而，也有研究报道麻醉药物比如咪达唑仑、氯胺酮、硫喷妥钠、异丙酚、笑气、异氟烷、七氟烷并无神经毒性[10]，甚至有研究发现出生前暴露于异氟醚可减少神经退变并且增强成年后神经功能[11]。也有研究显示，即使引起严重的神经退变也不会引起成年后学习记忆功能减退[12]。

3临床研究

尽管动物研究已证实麻醉药对发育中大脑会产生明显的损伤，但对人是否会产生持续功能损害尚不清楚。麻醉药物引起神经细胞死亡的模型在发育中动物很容易复制，然而在临床患者研究中存在很多困难。首先，随机对照研究较难在临床上实施；其次，绝大部分情况下无法对小儿大脑行组织病理学检查，同时缺乏可靠的神经元凋亡的血清学标志；最后，目前缺乏敏感的影像学技术来检查神经细胞的凋亡，即使有这项技术，在检查的过程中使用麻醉药镇静也将干扰实验结果。尽管目前缺乏对新生儿或者婴儿接受麻醉后的神经发育结构的相关研究，但已有暴露于麻醉药物后引起短暂性的神经功能受损的报道。一项针对早产儿的群组研究发现出生后是否接受手术治疗与后期的残疾有关，患有动脉导管未闭的早产婴儿手术治疗后神经功能预后比药物治疗组更差。Hintz等[13]在对坏死性肠炎的早产婴儿治疗中也得到相同的结果，Listed等[14]的研究也显示，行腹股沟修补术早产婴儿的感觉功能比未行手术婴儿更差，这些研究都指出接受麻醉可能影响神经功能预后。然而该假说的提出需要排外很多干扰因素，首先，需要手术的患病婴儿术前的死亡率和并发症就高，其病变本身可能是预后差的真正原因；另外，目前难以明确区分麻醉和手术对神经系统的影响，例如在老年患者中，外科创伤引起的免疫应答也会引起术后的神经认知功能改变。值得注意的是，在早产婴儿中，输入过高浓度的氧气也可能是神经毒性发生的原因。endprint

Dimaggio等[15]在一项针对学习能力缺失患者的大样本研究中发现，3岁以下接受过麻醉的患者需要更多的药物治疗。Kalkman等[16]则发现，早期接受过麻醉药的儿童学习障碍发生率更高，并指出长时间暴露于麻醉药会增加学习障碍的风险。尽管有报道指出剖宫产手术短暂接触全身麻醉药对于子代的认知发育并无影响[17]，但有研究认为选择全身麻醉剖宫产出生的小孩比选择区域麻醉出生的小孩学习能力缺失风险更大。一项临床回顾性研究调查了单卵双胞胎3岁前或者3～12岁使用麻醉药与认知功能损伤之间的关系，结果发现3岁前接受麻醉的小孩相比对照组学习能力降低，认知问题风险增加。另有文献报道，2岁以下多次接受手术麻醉学习障碍的比例是正常儿童的2倍[18]；接受过2次或2次以上手术麻醉的儿童成年时更易出现注意力缺陷或者多动症[19]。也有报道指出，1岁以内接受单次疝气手术麻醉，成年后的学习成绩与对照组相比并无差别[20]。上述研究结果不一致可能是评价时机、手术种类和评价指标不同所致。

最近2个流行病学研究关注了在生命早期经历手术和麻醉后神经功能与长期发育的关系。在对纽约州医疗支撑计划数据库的一项回归性研究发现，3岁前行腹股沟修补手术的2 290 000名儿童中发育与行为失常发生率是对照组5000名儿童的2倍[21]。在针对美国明尼苏达州1976～1982年出生的5000名儿童的回归性研究显示，4岁前经历2次以上手术麻醉的小孩学习障碍发生率是未经历麻醉或者经历1次麻醉小孩的2倍。麻醉药物的神经毒性需引起足够重视，但是需要进一步研究除外手术、围术期疼痛、术后炎症因子以及疾病本身对神经系统发育的影响，需要设计更好的临床研究去探索神经功能减退的机制及其与临床的相关性。

4目前研究争论的问题

4.1麻醉剂量与神经细胞毒性

很多文献认为只有长期并且大剂量接触麻醉药才会导致发育中大脑损害，如Lkonomidou的研究显示反复使用20 mg/kg氯胺酮才导致新生鼠脑神经细胞损伤，然而Young等[22]则认为单次输注氯胺酮20 mg/kg就可诱发新生幼鼠神经元凋亡，远低于新生幼鼠正常麻醉剂量（80 mg/kg），因此临床亚剂量的麻醉药就可以引起发育中大脑损伤。类似的如异丙酚和咪达唑仑诱发新生大鼠神经元凋亡的剂量都低于临床麻醉剂量。有研究报道，当新生大鼠使用挥发性麻醉药异氟醚浓度和时间分别为2.00% 1 h、1.50% 2 h、0.75% 4 h，均可诱发神经细胞凋亡[23]。异氟醚在婴儿临床常用剂量甚至更低浓度都将产生神经毒性，因此麻醉药物神经毒性与麻醉剂量尚不明确。

4.2动物实验数据与临床相关性

麻醉药引起神经退变及神经发育损害在动物实验中已得到证实，而相关的临床研究还存在诸多挑战。①动物实验条件与临床上新生儿手术麻醉不一样。小型啮齿类动物的麻醉管理与儿科麻醉管理有很多不同，包括气道管理、生理指标监测、麻醉剂量及持续时间。儿科麻醉通常有良好的气道管理及持续的生理指标监测，而动物研究中由于缺少有效的气道控制和内环境监测，因此带来更多不可控因素，死亡率明显增加。②儿科麻醉伴随外科手术，而动物研究则通常仅仅接受麻醉。最近有研究报道疼痛刺激比单纯暴露于氯胺酮可引起更广泛的神经退变，而氯胺酮镇静可改善疼痛引起的细胞死亡。③部分动物实验中使用的麻醉剂量高于临床常用剂量，并且小动物相比人类通常需要更高的麻醉剂量。最近的动物实验显示神经退变发生依赖于麻醉剂量与持续时间。在一些啮齿类动物实验中，异丙酚与氯胺酮的使用剂量是临床上使用的100倍，血浆浓度也远远高于临床。使用高浓度氯胺酮可造成实验动物长时间的认知功能障碍，而使用临床常用剂量的氯胺酮则不引起细胞死亡。④动物与人类神经发育的时期不同，并且人类对神经元的凋亡具有一定耐受性，从而可能不影响神经系统的发育。⑤在动物实验中观察到的神经功能受损，比如学习记忆、空间探索能力减退与人没有明确的关系。综上所述，不宜把动物实验研究成果直接应用于临床儿科麻醉。

4.3神经毒性的治疗

乙醇既是γ-氨基丁酸激动剂也是N-甲基-D-天（门）冬氨酸拮抗剂，通过抑制ERK磷酸化从而引起发育中大脑广泛神经退变。Zhong等[24]报道，单次注射6 mmol/kg锂能刺激ERK磷酸化从而抑制乙醇引起的神经凋亡。Straiko的研究同样显示，出生后5 d C57BL6幼鼠注射40 mg/kg氯胺酮或者50 mg/kg异丙酚可引起大脑神经凋亡，而锂能刺激ERK磷酸化，从而改善神经细胞凋亡。在异氟醚以及氯醛引起发育中大脑神经凋亡模型中，锂也同样发挥保护作用[25]，这些研究未显示锂对麻醉药引起的凋亡具有保护作用，也暗示氯胺酮、异丙酚、异氟醚、乙醇引起的神经毒性可能具有相同的凋亡机制。另外有报道显示，使用褪黑激素后，异氟醚、笑气、咪达唑仑复合麻醉引起细胞凋亡数明显减少，并与剂量成正比。新生鼠暴露0.75%异氟醚6 h诱导细胞凋亡，而氙能起保护作用[26]。右旋美托咪啶也能缓解异氟醚引起的凋亡。

5总结

多项动物研究显示，多种麻醉药物具有神经毒性，暴露于某些麻醉药后可引起短暂性的神经功能受损，并影响大脑发育。尽管目前暂无证据说明动物实验结果与临床的相关性，仍应避免在大脑发育期接受手术麻醉，在儿科麻醉中盡量避免使用多种麻醉药。对于麻醉药物的神经毒性需要更加深入的基础研究以及可靠的临床研究，应提高对麻醉药物的认识，尽量发挥麻醉药的治疗作用而降低毒性副作用。

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（收稿日期：2017-07-18 本文編辑：祁海文）endprint