麻醉药导致术后认知功能障碍的海马内机制研究进展

王晨 张宏 沈浩

[摘要]多个临证前期证据表明麻醉药物的作用可能对术后认知功能有一定影响，尤其对于依赖海马的空间记忆和学习功能。其作用方式可能通过多种途径，且不同药物的影响结果不同。本文从结构基础、神经炎症、神经元凋亡、神经传导、血脑屏障等方面对麻醉药导致术后认知功能改变的海马内机制研究进展进行综述。

[关键词]麻醉药；术后认知功能；海马；神经炎症

[中图分类号] R473.6 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）5（a）-0020-04

[Abstract]Preclinical investigations demonstrated that postoperative memory functions may be influenced by anesthetics，especially the spatial memory and learning functions of hippocampus.Different anesthetics may have different pathways and outcomes on postoperative cognitive functions.This review discuss the recent progress of anesthetics influence on postoperative hippocampal cognitive dysfunction，mainly in the pathways of structure basics，neuroinflammation，neuronal apoptosis，nerve conduction and blood brain barrier.

[Key words]Anesthetics；Postoperative cognition；Hippocampus；Neuroinflammation

不断有临症前期和临床证据显示，手术和麻醉可能与认知障碍的发生和进展有关。术后认知功能障碍（POCD）包含了一系列的临床表现，特点是麻醉和手术后神经生理学表现下降。程度可能从轻度、短暂的临床症状到严重、持久的损害[1-2]。虽然临床证据显示POCD可能与手术关系更密切，但是啮齿动物研究显示POCD的发生可能与麻醉对中枢神经的刺激直接相关，所以越来越多的研究關注麻醉与认知疾患发展的关系。

POCD中记忆和信息处理功能下降是最多涉及到的，依赖于海马结构的空间记忆受到影响，其他认知功能领域包括视觉记忆和逆反学习（取决于纹状体功能）也受到影响，然而后者的损害通常是短暂的[3]。这些结果显示在年轻成年大鼠中，只有空间学习和记忆受到手术影响，提示依赖海马的认知功能尤其易受手术所致的损害。

麻醉药对海马的作用存在多种途径，不同麻醉药对认知功能有不同影响，本文对最近的麻醉药导致的认知功能改变的海马机制研究进展作一回顾。

1麻醉药对海马和海马外认知功能的影响

神经炎症和修复机制可能在不同的脑区内遵循不同的通路（即不同的小胶质细胞激活方式）。除了海马的空间记忆以外，纹状体、杏仁核闹、脑皮质的认知功能在POCD中也受到影响，然而海马的认知功能的损害是占主导的[3]。

1.1海马依赖性认知功能

卤族吸入麻醉药如异氟醚、七氟醚和地氟醚，主要影响认知功能中的空间学习和记忆方面，而这些认知领域高度依赖于海马。Bilotta等[4-5]发现吸入麻醉药在海马通过过度激活α5GABAA受体，拮抗谷氨酸受体，抑制谷氨酸释放从而妨碍正常的受记忆调节的生理功能。挥发性麻醉药显示可以增加老龄啮齿动物的海马细胞炎症和凋亡，同时产生相应的海马依赖性脑功能的损害[6]。

1.2非海马依赖性认知功能

挥发性麻醉药是否影响其他主要不依靠于海马的认知功能，例如对于主要依赖前脑皮质和纹状体的认知方面的认知：序列学习，动机和行为抑制。Hovens等[3]发现额外的暴露对所有的动作任务没有可见的影响。显示单次和重复的异氟醚暴露不会损害老年大鼠的行为、学习和情感表现，提示与异氟醚相关的损害可能不是针对所有的认知方面，而是选择性的主要针对海马依赖性的空间记忆过程。

2海马认知功能下降的结构易感因素

Price等[7]发现功能核磁成像（fMRI）显示术前的海马白质疏松/裂隙与POCD的发生相关性显著。Kant等[8]发现在MRI评估神经退行性病变的一系列指标中，大脑半球和区域性脑的体积改变指标未显示与POCD有相关性；而神经血管性改变，如白质高信号和脑梗死与POCD相关程度高，并可识别患者是否具有POCD高风险。

3神经炎症

神经炎症包含小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元的激活，同时前炎因子产生增加，被认为是神经退行性病变的关键致病因素[9]。多种围术期因素，包括手术创伤和吸入麻醉药可促进神经炎症导致POCD的进程。

3.1海马线粒体逆行信号

吸入麻醉药异氟醚导致线粒体通透性转换孔的开放，线粒体膜电位下降，从而线粒体逆行信号可能被激活。这是一种适应性机制使信号从功能障碍的线粒体传导到细胞核来激活目标基因的表达[10]。钙调磷酸酶（CaN）在发起线粒体逆行信号中起重要作用，细胞核因子（NF-κB）存在于在CaN信号中，Li等[11]研究了中线粒体逆行信号在异氟醚诱导的老年大鼠海马神经炎症和认知损害中的作用，同时调查了CaN和NF-κB在异氟醚诱导的海马神经炎症和认知损害中的作用。结果显示异氟醚导致的海马线粒体功能障碍和激活的CaN进一步导致NF-κB的激活，从而导致白介素IL-1β的表达，与大鼠的认知损害相关。相反，抑制CaN和NF-κB可减轻异氟醚导致的神经炎症和认知损害。

3.2右美托咪定（DEX）的抗海马炎症作用

多项研究提示DEX具有脑保护作用。Qian等[12]调查了DEX对于老年大鼠全麻大手术创伤引起的POCD是否具有预防作用。结果显示麻醉本身可导致术后第1天轻度认知功能障碍，大鼠的认知功能在术后第1天和第3天显著下降，而使用DEX可显著改善。DEX能显著逆转脾切除所致的海马中IL-1β、TNF-α、Bax和caspase-3的升高，提示海马炎症反应和神经元细胞凋亡可能有助于POCD，而选择性α2受体激动剂有保护作用。

4神经元凋亡

麻醉药物包括氯胺酮、咪唑安定和异氟醚，通过调节特定的配体门控通道改变突触功能，主要是GABA A型受体和谷氨酸受体的NMDA亚型，从而导致神经元细胞凋亡以及干扰神经元蛋白表达[13]。

4.1细胞调亡蛋白酶caspase 3激活

Liu等[14]发现随着浓度升高和时间延长，异氟醚可能通过诱发细胞凋亡蛋白酶的活化和细胞凋亡而导致神经毒性。低浓度2 h内的异氟醚可导致海马特异性NR2B亚单位成分的升高和p-ERK1/2与总ERK1/2比值升高，产生海马依赖性认知改善。而高浓度异氟醚超过4 h可能导致NR2B下降，p-ERK1/2与总ERK1/2比值下降，从而导致认知损害。

4.2 DEX抑制神经元凋亡

围术期应激致使海马神经元过度兴奋，从而导致神经元凋亡，被认为是导致POCD的尤为重要的原因[15]。Xiong等[16]发现DEX可能通过抑制神经的过度兴奋改善大鼠术后认知功能，其机制可能为通过抑制relaxin-3和c-fos的表达。与对照组相比，术中给予DEX的大鼠，其海马CA1区的relaxin-3和c-fos阳性神经元更少，海马神经元凋亡更少。

5海马神经传导损害

神经传导体系损害的发病机制非常复杂，其中包含了多种功能和代谢通路。

5.1抑制长时程增强（LTP）

根据POCD发病机制的神经传导机制，基础研究提示术后记忆缺陷可能是由海马α5GABAARs受体上调所致，从而抑制了LTP[17]。而大多数麻醉药是抑制性GABAARs的别构调节剂，这些受体的亚型与一些认知行为相关。

μ-阿片受体在海马中间神经元中高度表达，被认为是海马神经元之间突触可塑性功能障碍的关键因素[18]。Tian等[19]调查了芬太尼，一种阿片受体的强激动剂，在体外急性暴露和洗脱过程中，对海马Schaffer附屬CA1旁路突触可塑性的效应。结果显示急性芬太尼剂量依赖性的增加区域性兴奋突触后电位（fEPSPs），这可以被预先给予木防己苦毒素（picrotoxin）或者阿片受体拮抗剂CTOP而预防，但是picrotoxin不能防止已经受芬太尼损害的突触LTP。芬太尼急性暴露和洗脱增加海马CA1区的兴奋性，取决于阿片受体激活后解除抑制的中间神经元，此外芬太尼急性暴露和洗脱可调节突触可塑性。

5.2谷氨酸能突触传递（兴奋性突触传递）

普遍认为谷氨酸系统在神经认知损害中起至关重要的作用，Qu等[20]发现海马中增加的谷氨酸盐浓度和谷氨酸转运体（GLAST）上调与异氟醚在成年大鼠中导致的空间学习/记忆损害有关。

5.3影响突触可塑性

Ling等[21]发现七氟醚减少突触后密集区蛋白（PSD）-95在内侧前额叶皮质（mPFC）中的表达，前者与神经链接蛋白，谷氨酸能受体和钾通道有相互作用，且在突触可塑性中起了至关重要的作用。CaN过度激活抑制了突触可塑性和记忆形成。在CaN激活后，活化T细胞核因子（NFAT）输入细胞核指导下游基因，也影响神经元和突触功能。神经中毒和认知损害疾病如阿尔兹海默中包含异常的CaN/NFAT信号。Ni等[22]发现异氟醚可能导致海马CaN/NFAT信号的激活，其机制为异氟醚导致内质网膜表面IP3R受体过度激活，使钙从内质网漏出，同时异氟醚也能增加bax/bcl-2比例和激活caspase 3，这又反过来作用于IP3R导致更持久的钙流出，这些内质网和线粒体依赖性旁路导致细胞内钙超载从而激活CaN/NFAT。同时发现CaN抑制剂环孢霉素A（CsA）能显著减轻异氟醚导致的海马中异常CaN/NFATc4信号，避免了大鼠相关空间学习和记忆的损害，提示海马CaN/NFAT信号是异氟醚介导认知损害的上游机制，且提供了有潜力的POCD治疗目标和可能的治疗方法。

5.4预见性生物指标

Hu等[23]在异氟醚处理的大鼠的海马中发现N，N-二甲基乙酰胺、乙酰乙胺、天冬氨酸、羟基丁二酸和树胶糖酸水平的改变。这些改变对寻找POCD的发生和进展的预见性生物指标或许有帮助。

6血-脑脊液屏障（BBB）破坏

BBB破坏可导致脑内稳态异常和神经元功能障碍，能增加POCD的风险[24]。缺氧诱导因子（HIF-1α）和其靶基因血管内皮生长因子（VEGF）可被吸入麻醉药激活。Cao等[25]发现海马HIF-1α/VEGF信号是异氟醚介导认知损害的上游信号，HIF-1α在异氟醚介导的BBB破坏和导致的认知损害中起作用。暴露于1.5%的异氟醚4 h的20月龄大鼠，其血管通透性增加，BBB超微结构分裂，同时脑血管紧密连接蛋白闭合蛋白和IV型胶原发生退化；海马HIF-1α和VEGF蛋白以及金属蛋白酶（MMP-2）被激活。HIF-1α的药理阻滞剂YC-1能显著抑制HIF-1α、VEGF 和MMP-2的表达，减轻BBB破坏的严重程度。YC-1预处理也能显著改善异氟醚介导的认识下降，有潜在的预防和治疗作用。

目前对于麻醉药物与POCD关系的研究多限于临床前研究。POCD的多因素病因包含了发病因素和保护机制间的不平衡。虽然临证前期和临床证据之间缺乏一致性，但是提示了麻醉药物对认知功能有急性损害，但可能通过未知的代偿机制得以缓解。今后应更深入的研究炎症内环境稳态相关机制，尤其是在阻断炎症进程方面，做到干预POCD发病的级联反应。另外，应着眼于对诱发因素以及预见性和保护性生物标记物做进一步的研究。

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