转化医学研究的伦理问题

单 芳，周逸萍，田勇泉

1996年，《The Lancet》杂志上第一次出现“转化医学”概念，从此转化医学迅速成为席卷国际医学健康领域的新浪潮。作为一种新兴的多学科交叉的医学研究模式，转化医学强调将实验室成果转变为人类可及利益，倡导以患者为中心，在临床工作中发现问题，提出问题，通过基础研究分析问题，然后将基础研究成果快速转向临床应用，解决临床实际问题[1]。转化医学的运作模式包含两个步骤（1）将基础科学发现转化为改善健康的干预措施；（2）确保最佳临床实践和医疗决策的充分实施[2]，这个过程需要包括基础医学、临床医学、生物信息学、材料科学等多个领域的科学家组成的团队密切合作，以此来打破基础研究与药物研发、临床实践之间的屏障，建立起从事基础科学发现的研究者和了解患者需求的临床医生之间的有效联系，合作解决实际问题，推动医学健康、全面、可持续的发展。

转化医学的提出开启了生命科学领域内一场新的革命。在鼓励创新和成果快速转化的同时，转化医学不可避免地会在医学的求真和求善之间产生矛盾，二者之间即自然科学与道德哲学、事实判断与价值判断之间由于评判标准的分殊而发生碰撞和冲突，引发一系列伦理问题。面对生命科学领域内新的挑战，如何保证受试者的安全，如何有效告知信息，如何合理地选择受试者，如何平衡各相关方的利益关系等问题成为转化医学研究中讨论的焦点。

一、安全问题

转化医学研究往往立足高起点的医学前沿问题，尤其在研究处于实验室向临床过渡的阶段，未知因素多、参照经验少、研究风险大，导致临床试验存在许多不确定因素，其面临的安全性挑战更为严峻。对于转化医学而言，最首要的安全问题是“转化时机”，即研究从实验室转向临床的时间问题（when question）。恰当的转化时机是保证转化医学研究安全性和有效性的基本前提[3]。

根据《赫尔辛基宣言》的要求，在进行人体临床试验之前，需要进行动物实验。动物模型往往是人类疾病的缺陷表征，可能捕捉到某些疾病现象的发生规律，用以评估和预测实验对象将会对人体产生的影响，并建立安全性及有效性的原理验证（proof-of-principle），以此确定将要进行的人体试验研究假设的合理性。这样一种研究框架的伦理依据是确保未来的病人能够从新的治疗中受益，同时保证受试者免受过度或可避免的研究风险。但是，动物与人之间存在物种差异，任何一种动物模型都无法完全复制真实的人类疾病状况，限制了动物研究结果的可信度[4]。系统综述结果显示，因为无法很好地解决内部、外部及结构上的效度问题，动物实验的结果不一定能产生可靠的因果关系和临床推理[5]。也就是说，即使临床前实验得出的结果是安全的，在临床试验中仍然存在着许多的不确定性，产生不可预知的风险。因此，转化时机就成了判断转化医学研究伦理正当性的关键所在。

目前，研究人员多关注于实验室研究和临床试验的设计，而对于转化时机问题却关注甚少[5]。相较于实验（试验）设计来说，转化时机问题更具道德上的优先性，因为作为判断临床试验安全性的关键节点，合适的时机意味着研究向临床转化的条件已成熟，它决定着是否应该启动第一次人体试验（FIH）。为了解决转化时机问题，对临床前基准（precl inical benchmark）的评估非常重要，比如有利的风险-收益比、研究的社会价值、安全的有效预测以及有效性原则等，这些标准构成了临床前基准的基础。现有的法规对临床前基准曾做出相关规定，但提供的指导多是针对于传统的小分子药物、生物制剂等，而对于许多新兴的研究领域则无明确的指导。以胚胎干细胞研究为例。与常规药物、生物制剂或体细胞疗法相比，胚胎干细胞衍生化合物具有某些特殊性质，其独特的动态异质性增加了安全风险的不确定性和持久性。在体外和动物实验中，胚胎干细胞化合物至少存在着四种风险：误分化、误靶向、肿瘤形成和免疫排斥[6]；此外，对于其衍生产品的有效性，如移植后的生存、迁移和分化等特征，也需要临床前实验的具体数据来进行评估。多参数测试方法可以解决胚胎干细胞研究的临床前基准问题，但现有的指南对其没有明确规定。在美国，FDA指南提供了人类体细胞治疗调查产品的临床前和临床试验以及制造的具体规范，但针对胚胎干细胞治疗的相关规定尚未制定[7]。在欧洲，关于先进治疗药物（advanced therapy medicinal products，ATMPs）的第1394/2007号指令为使临床实践标准适应新的细胞疗法专门制定了一个指南框架，但针对的只是基因治疗、组织工程产品和体细胞治疗[8]。由于胚胎干细胞衍生化合物的动力学特点，一些关键的临床前基准是必要的，美国和欧洲对胚胎干细胞开发的监管正在调整，以解决基于产品不同特性相关的担忧。

转化医学的这些安全问题既是科学问题，也是伦理问题。要控制转化医学研究的风险，首先需要科学论证，完善试验的规程和提高技术的可控性。在转化研究的早期应该合理预测实验风险的不确定因素，通过提出具有清晰、合理逻辑关联的假说，反复试验确定相关的实验条件等（如实验动物的选择、模型的建立、最佳剂量、给药时间、代谢途径等）来缩窄不确定因素的范围。另一方面研究人员应加强伦理责任意识，将造福人类作为科学研究的最高目标，关注科学技术的社会后果，而不只是局限在科学本身。

二、知情同意问题

知情同意是与人相关的生物医学研究所应遵循的最基本的伦理原则，是对研究参与者权利和利益的保护。知情同意原则随着时间的推移不断变化发展着，它起源于二战后的《纽伦堡法典》，是对二战中纳粹医生非人道的医学人体试验所做出的制度回应，主要针对的是生物医学研究领域。1964年，第18届世界医学大会发表的《赫尔辛基宣言》将《纽伦堡法典》中所规定的“自愿同意”修改为“知情同意”，并将其应用范围从单一的研究领域扩大到了临床实践，不仅关注受试者的权利，同时也强调患者的利益，即要求受试者或患者是在被明确告知，获得充分信息后做出的决定。

转化医学是建立在高水平组学研究技术平台上的多学科交叉合作，其中所涉及的知情同意问题具有特殊性。这种特殊性表现在：（1）客观上，信息获知的有限性，受试者可能无法获取全面的信息。比如，生物样本库研究，它是转化医学的重要战略资源，在开展人类疾病的研究、预测、诊断与治疗中发挥着极为重要的作用，是转化医学的基础。生物样本库中样本的收集大多是用于将来的研究，而研究的性质、目的、类型往往是未知的[9]。这一特点决定了在招募样本捐献者时无法将研究的目的、方法、期限及可能的风险和受益等信息详细、充分地告知捐献者，使得传统的知情同意要求无法实现。（2）主观上，信息理解的有限性。受试者因为文化知识水平参差不齐，或受试者因为疾病原因对研究产生了不合理期待，会对告知的信息产生理解上的偏差。在转化医学研究中，需要特别引起重视的是受试者可能出现的“治疗性误解”，即当受试者是患者时，受试者可能误解研究性质而对其收益产生不合理的评估[8]。

这些问题的出现对于一种新的医学研究模式来说是意料之中，但如何应对却值得决策者和研究人员慎重思考。面对生命科学技术的新发展，如何打破传统知情同意模式的局限，提出新的措施来应对是问题的根本，这对知情同意制度提出了更高的要求。从《纽伦堡法典》到《赫尔辛基宣言》，知情同意原则几经修改，目的是更好地保护研究参与者及患者的权益，为生命科学事业的健康发展保驾护航，它应该也必须随着生命科学技术的发展不断改进和完善。在转化医学研究的语境中，应该打破传统的研究者与研究对象，医生与患者之间不对等的权利关系，建立起一种平等协作的伙伴关系，在充分尊重研究对象与患者自主权的基础上，为其提供相对全面而准确的信息，通过更加灵活有效的知情同意模式，真正保护他们的权益。这一过程中，合理评估受试者同意的能力和动机尤为重要。

三、公正问题

在转化医学的语境中，“效率”是关注的重点，而在追求转化效率的同时，如何兼顾公正原则，也是转化医学面临的难题，我们从受试者选择的视角来分析转化医学中的分配公正问题。

从受试者个体的选择来看，转化医学研究存在基于健康状况、经济地位、人种等因素的非研究需要的选择。比如选择难治性病人加入研究。这类人群因为没有理想的治疗手段，其生存时间和生活质量大都极为有限，所以相对于健康人群或普通病人来说，其参加研究的机会成本（oppor tunity cost）较低，导致他们对研究风险理性判断的能力也降低。同时，因为缺乏有效的治疗，绝望中的患者更容易产生“治疗性的误解”，高估研究的受益，低估可能的风险。另外，还存在用小额报酬引诱穷人参与研究。穷人较容易受到经济利益的驱使加入到研究中来，造成研究风险和受益的不公平分配，增加穷人承担并不必要的风险负担，而富人却可以坐享研究的受益。

从研究地域的选择来看，对受试者选择的伦理质疑主要集中在经济发达国家对贫穷国家进行的“实验者输入”。相对于发达国家来说，在发展中国家或不发达国家开展试验存在成本低、潜在参与者数量大、药物伦理审批要求较低等情况，这使得近年来在发达国家以外地区开展的临床试验迅速增加。我们不难发现，转化医学研究在给试验带来“效益”的同时，还蕴含着巨大的研究风险和利益的不公平分配，这不得不促使人们反思：人类健康服务系统的本质究竟是什么？为了试验的“效益”而牺牲公正精神能得到伦理的辩护吗？

效率与公正是任何社会活动都不可缺少，但又难以兼得的两个基本方面。贝尔蒙特报告指出，生物医学研究中，在受益和公正的价值排序上，公正是处于优先地位的。公正不仅是道德地位上的平等，也应是社会资源分配上的平等，这也就意味着在人类生物资源开发利用的过程中，每一个社会成员应该平等的分担风险，分享受益，而不论他处于什么样的社会地位。

生物医学研究必须考虑利益的公正分配和给那些弱势群体带来的不利影响，应该在收益和风险之间进行权衡[10]。Emanuel等人提出了受试者选择的标准：（1）研究的科学目标应是受试者选择的首要依据；（2）最大程度上减小受试者个人及社会的风险，增加其受益；（3）承担研究风险的人群应该获得相应的收益，从研究中受益的人群也应该相应地承担风险[11]。Douglas Mackay对该标准的第二条提出了质疑，他认为从后果论的角度，以个人和社会所获得的最大收益和最小伤害作为受试者公平选择的标准是得不到伦理辩护的。他强调，受试者的公平选择应立足于机会的平等，除非你有正当的理由将他们区别对待[12]。

四、公共善与个体善的关系问题

转化医学强调将医学研究的结果更好更快地转化到临床应用和公共卫生服务的实践中，以此来提高人类健康水平，从这个意义上看，转化医学研究具有巨大的“公共善”的价值；然而，在具体实践中，任何一项临床试验都存在风险，转化医学研究风险的不确定因素更多，增加了给受试者带来各种可知或不可知伤害的可能性，这种可能性一旦转变成现实将损害受试者的个体利益。这一问题使我们不得不重新回到一个古老而又平常的伦理话题：怎样认识公共的善和个体的善之间的关系。

在研究可能给公共卫生事业带来巨大利益的情况下，究竟该如何协调个人利益和社会利益之间可能的冲突呢？从交互主体伦理的角度看，主体之间的相互尊重与承认是社会正义的体现。对于个体，这种尊重首先应该表现为社会对每一个个体基本权利的肯定与保护，这其中就包括健康权。美国国家生物咨询委员会的一份报告中指出，从某种意义上来说，因为大多数医学研究风险与结果的不确定性，所有的受试者都属于弱势群体[13]。临床试验中作为弱势群体的受试者，其利益理应受到倾斜性的特殊保护。国际上相关的伦理准则也对此作出了明确的规定：根据CIOMS指南的要求，在利用有限的资源进行实验之前，实验负责人和实验者必须尽一切努力保证实验是为人类健康的需求，人群和社区的利益是最优先的[14]。赫尔辛基宣言中也明确提出：在涉及人的生物医学研究中，参与者个人的福利应优先于其他任何利益。转化医学强调研究成果向临床应用的快速转化，但这种“快速”不应该建立在非研究需要的人群选择上。罗尔斯批评效用论的一个论据就是：效用论把个人的合理选择原则扩大到社会，应用于制度本身了[15]。在临床试验中，受试者可以出于公益的目的参与到研究中来而不计任何报酬，但社会却没有理由要求任何人为了任何目的成为试验的“牺牲品”，即使这样做可以实现整体利益的最大化。

五、利益冲突问题

利益冲突是一种情境，这种情境致使人们受到两种不同工作、角色、目标等的影响，而无法公正地工作[16]。任何有组织的人类活动，无论是政府组织、社会组织还是私人部门，不论其盈利与否，都存在着利益冲突，它反映着利益相关方在角色意识、价值取向、道德水平、经济状况等多重因素的分歧与矛盾。转化医学超越单一的技术层面，关系到医疗、科研、教育、产业链的有机结合，交织着更为广泛和复杂的利益相关者，加之医生角色在这一过程中不再是传统的单一身份，临床诊治和科学研究的双重使命使医生身份在学术界和产业界之间变得模糊和复杂，潜在的利益使医生的临床决策容易受到研究者角色的影响，这些因素都导致转化医学研究中，利益冲突的情况表现得更为突出和明显[17]，引发一系列的伦理问题，主要集中在：（1）知情同意履行不到位，导致潜在的实验参与者因为经济或非经济利益的冲突不再参加实验。比如，Gelsinger一案，因为经济利益驱使，研究者对实验对象隐瞒了一些实验风险[18]，受试者可能出于这种担忧拒绝参加实验。（2）利益冲突可能使研究者对试验风险出现妥协性的忽视，使参与者不公正地暴露在实验风险之中。（3）利益冲突可能导致研究者违反科学研究的原则，刻意隐瞒阴性结果或科研造假，产生研究结果的偏倚。（4）这些冲突最终可能会因为公共信任而妥协和让步[19]。

作为一种社会建制，科学与社会之间形成了“社会契约”关系，在这一关系中，科学活动的社会应用导向已经超越其原本的知识导向更为令人关注。转化医学背景下特定的社会需求推动着生物医学研究向参与主体多样化、活动目标复杂化转变，其利益相关者之间的非同质性决定着他们不同的利益诉求，任何一方的特定利益都具有导致其干扰另一方利益做出不合理决定的趋势，从而导致认知倾向和行为倾向的偏倚，产生利益冲突。转化医学利益冲突的实质反映的是生物资源开发利用与利益分配之间的不平衡。我们认为，转化医学语境中，科学学科整体化和复杂化的模式转换是利益冲突的直接诱因，科学家或是医生的身份的裂变是利益冲突的现实土壤，政府、大学及企业之间的交叉合作则为利益冲突提供了制度根源。值得一提的是，科学活动中的利益冲突是科学建制化后必然出现的社会现象，它在一定程度上推动着科学研究的发展，也不可避免地受到社会环境的制约。正如默顿所说，“科学像任何其他具有社会协作性的活动一样，也受到多变的命运的支配”[20]，如何从语境化的角度来剖析和解决转化医学研究中的利益冲突至关重要。这就意味着，我们需要以更为广阔和包容的视角来加强转化研究中利益冲突的策略治理。保障受试者利益应始终为基本前提，同时我们应该重视具体情境中各利益相关方的道德情感和道德经验，用更有针对性和多元化的管理手段平衡好各方的利益关系，尽力满足各方合理的利益需求，实现转化医学在行为规则与价值体系之间的有机统一。

在完成从基本科学发现向医疗干预转化的过程中，转化医学几乎囊括了生物医学研究与实践的所有环节，不同学科以及不同方法论的渗透并体现着转化医学研究的复杂性和伦理实现的困难性。为确保最佳临床实践与保健决策的充分实施，道德哲学必须承担起价值判断的义务来弥合其从理论假设发展到医学干预时所遇到的所有伦理问题，完成“从实验台到床旁”的成功跨越。这需要研究人员、医生和伦理学家等多方之间的真诚交流与合作，在追求科学发展创新的同时加强自身伦理意识，规范临床试验，严格伦理审查，展现医学科学纯真无邪的科学动机和高尚的职业道德，更好地在成果转化过程中解决临床实际问题，造福人类。

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