急性冠状动脉综合征患者围术期负荷剂量他汀不能减少30天心血管事件——从统计学视角解读SECURE-PCI研究结果

李卫

作者单位：100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院 医学统计部

最近，《美国医学会杂志（JAMA）》发表了SECURE-PCI（Statins Evaluation in Coronary Procedures and Revascularization）随机、双盲、安慰剂对照临床试验结果[1]，国内有些学者解读时不够全面，以亚组结果替代整组结果，给读者造成误导。为了使读者对该研究有一完整、准确的理解，本文从统计学角度对该研究进行解读。

SECURE-PCI研究将来自巴西53个研究中心计划进行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的4 191例急性冠状动脉综合征（ACS）患者随机、双盲分入阿托伐他汀负荷剂量治疗组（2 087例）和安慰剂对照组（2 104例）。负荷剂量治疗组在PCI术前及术后24小时共接受两次阿托伐他汀80 mg负荷剂量给药，负荷剂量治疗组患者在PCI术后24小时接受第二次阿托伐他汀80 mg负荷剂量给药后，与安慰剂对照组患者一起均接受常规阿托伐他汀40 mg治疗直至30天。该研究的主要目的是验证PCI围术期两次给予阿托伐他汀80 mg负荷剂量治疗是否可以降低30天患者发生主要不良心血管事件（MACE：定义为全因死亡、心肌梗死、脑卒中以及非预期冠状动脉血运重建）发生率。

根据该研究的研究方案[2]，这是一项优效性的研究设计（假设安慰剂对照组30天MACE发生率约为12.3%，负荷剂量治疗组可以降低25%的MACE发生相对风险，在90%把握度、双侧0.05显著性水平下，需要4 192例患者）。为了最大限度利用随机人群信息，该研究没有采用符合方案集（仅包含完成试验或没有大的违背方案人群）进行统计分析，而采用更为接近真实临床实践、更为保守的评估治疗效果的意向性分析（Intention-to-treat， ITT）原则（即：所有随机入选且至少进行了一次治疗的人群全部进入最终统计分析）对主要研究终点进行统计分析。组间比较采用Log-Rank检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

SECURE-PCI研究结果显示：在4 191例患者中，平均年龄61.8岁（标准差11.5岁），女性1 085例（25.9%），4 163例（99.3%）完成30天随访。2 710例（64.7%）进行了PCI治疗，333例（7.9%）进行了冠状动脉旁路移植术。所有随机人群30天时出现至少一次MACE的组间分布分别为：负荷剂量治疗组130例（6.2%），对照组149例（7.1%），组间差异无统计学意义（HR=0.88，95%CI：0.69～1.11，P=0.27）。因此，文章最后给出了十分明确的结论，即：在预期进行PCI的ACS患者中，围术期给予阿托伐他汀负荷剂量治疗不能减少30天MACE发生率。也就是说，该研究结果不支持对预期行PCI的ACS患者常规给予阿托伐他汀负荷剂量。

值得注意的是，该研究在对64.7%行PCI术的亚组人群进行分析时发现，出现至少一次MACE的比例分别为：负荷剂量治疗组6.0%（81/1 351），对照组8.2%（112/1 359），组间差异有统计学意义（HR = 0.72，95%CI: 0.54～0.96，P=0.02）。对此亚组结果的解释必须十分慎重[3]，不能简单解释为：PCI患者围术期使用负荷剂量阿托伐他汀80 mg治疗可显著降低30天MACE发生率，而应该认为该亚组分析结果仅仅是产生了一个今后继续研究的假设。原因如下：（1）尽管SECURE-PCI在对主要研究终点进行试验设计时，对PCI亚组也进行了事先定义，而且还对该亚组进行了统计学设计（80%的把握度，可以检测25%的MACE相对风险的减少）[1]，但是，由于试验设计时并未调整I型误差，因此，只有当主要研究终点与亚组分析结果均要在0.05水平上同时显著时方可避免统计学的I型误差膨胀问题，否则，就可能因为多重比较而导致I型误差的膨胀，从而有可能出现假阳性结论。显而易见，由于该研究的主要研究终点为阴性结果，因此，在0.05显著性水平上，无法避免PCI亚组分析出现假阳性结果。（2）由于SECURE-PCI仅仅对所有预期进行PCI术的总人群进行随机双盲分组，以保证负荷剂量治疗组与安慰剂对照组间人口统计学等其他基线特征的组间均衡性。由于事先无法预知哪些患者符合行PCI术的入选标准，因此，该研究并没有对所有符合行PCI术指征的患者进行随机分组，也就无法保证行PCI术人群基线特征的组间均衡性，因此，对于行PCI术人群的统计分析有可能由于组间基线的不均衡而导致有偏性的结果。（3）不幸的是，文章中没有给出行PCI术患者的组间基线分布，因此，也无从对组间的不均衡进行调整，以获得无偏的估计。否则，应该进行灵敏度分析，以判断结果的稳健性。

综上所述，SECURE-PCI随机、双盲、安慰剂对照临床试验中对PCI亚组人群的分析结果仅仅产生了一个PCI患者围术期使用负荷剂量阿托伐他汀80 mg治疗有可能降低30天MACE发生率的假设，而该假设的验证将有待于今后进行仅仅针对PCI患者的、以围术期使用负荷剂量阿托伐他汀80 mg治疗可以降低30天MACE发生率为主要研究终点的符合统计学原则的前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验。