我院新生儿科枸橼酸咖啡因注射液超说明书用药分析

吴敏芝 王颖 司徒冰

[摘要] 目的 通过对广州医科大学附属第三医院（以下简称“我院”）新生儿科住院患儿枸橼酸咖啡因注射液超说明书用药调查分析，为临床合理用药提供参考。 方法 随机抽查2017年1～12月我院新生儿科使用枸橼酸咖啡因注射液的住院患儿病历，分析枸橼酸咖啡因注射液的超说明书使用情况。 结果 共抽取了253份病历，发现枸橼酸咖啡因注射液的超说明书用药情况普遍存在，主要表现为超适应证、超适用人群、用法用量和用药疗程与说明书不符。 结论 应密切关注临床超说明书用药情况，及时进行干预与反馈，并逐步规范临床超说明书用药行为，促进合理用药。

[关键词] 枸橼酸咖啡因注射液；超说明书用药；新生儿；呼吸暂停

[中图分类号] R722.6 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）10（b）-0129-04

[Abstract] Objective To investigate and analyze the off-label use of Caffeine Citrate Injection among inpatients in Neonatology Department of the Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University （“our hospital” for short）， to provide reference for rational use of medicine in clinic. Methods The medical records of hospitalized children who received Caffeine Citrate Injection in Neonatology Department of our hospital from January to December 2017 were randomly selected to analyze the off-label use of Caffeine Citrate Injection. Results A total of 253 medical records of hospitalized children were taken， it was found that the off-label use of Caffeine Citrate Injection was common， the main manifestations were over indication， over-applicable population， inconsistence of usage， dosage and medication course of treatment with the instructions. Conclusion It is necessary to pay close attention to the situation of the off-label use in clinical medication， carry out intervention and feedback timely， and gradually standardize the behavior of the off-label use in clinical medication， so as to promote rational drug use.

[Key words] Caffeine Citrate Injection； Off-label use； Neonate； Apnea

咖啡因（Caffeine）是甲基黃嘌呤类药物，属于第二类精神药品，临床上主要用于治疗神经衰弱和昏迷复苏[1]。枸橼酸咖啡因在1999年正式被美国FDA批准用于28～33周早产儿呼吸暂停的短期应用，直至2013年在我国上市并被批准在应用的同时进行临床安全性多中心评估[2]。

“超说明书用药”是指临床上药品的使用出现与说明书规定不同的情况，包括超适用人群、年龄、适应证、用法、用量，等，有甚者会出现禁忌证范围用药的情况。国外研究显示约21%的处方存在超说明书用药的情况，且其中仅27%有药品有效性和安全性的证据[3]。

枸橼酸咖啡因注射液的超说明书使用涉及到特殊用药人群——早产儿，药物在其体内的代谢与其他年龄段的儿童不同，更不同于成人。此外，新生儿药物治疗的数据稀少，这使得新生儿科的超说明书用药的风险增加。为此，本研究根据《麻醉药品、精神药品处方管理规定》和枸橼酸咖啡因注射液药品说明书，对广州医科大学附属第三医院（以下简称“我院”）新生儿科住院患儿使用枸橼酸咖啡因注射液的用药情况进行分析，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

对2017年1～12月我院新生儿科使用枸橼酸咖啡因注射液的用药情况进行回顾性分析。利用医院信息系统抽取我院新生儿科住院患儿的病历号、性别、胎龄、出生体重、入院时间、出院时间、枸橼酸咖啡因注射液的给药剂量、开始使用枸橼酸咖啡因注射液的时间、停止使用枸橼酸咖啡因注射液的时间、入院主要诊断和出院主要诊断等相关资料进行统计分析。

用Excel 2010对上述数据进行整理，以《麻醉药品、精神药品处方管理规定》和枸橼酸咖啡因注射液说明书为依据，分析我院新生儿科枸橼酸咖啡因注射液的超说明书用药情况。

2 结果

2.1 基本情况

我院新生儿科使用枸橼酸咖啡因注射液的253例患儿，男女比例为131∶122，平均胎龄（30±3）周，平均出生体重（1.39±0.47）kg，平均住院天数（51.68±31.94）d，平均枸橼酸咖啡因注射液使用天数（13.00±12.15）d，其主要诊断多为早产儿（228例），合并新生儿呼吸窘迫综合征（219例）、低出生体重儿（183例）、极低出生体重儿（236例）。枸橼酸咖啡因注射液的给药剂量主要为两种方案：负荷剂量20 mg/ kg，维持剂量5 mg/（kg·d）；负荷剂量20 mg/kg，维持剂量10 mg/（kg·d）。

2.2 超说明书用药情况

枸橼酸咖啡因注射液超说明书用药主要表现为超适应证、超适用人群、用法用量与说明书不符、用药疗程与说明书不符，共4种情况。通过统计分析，在上述存在的超说明书用药的病例中，最多同时存在4种超说明书用药情况，最少的为存在1种超说明书用药。我院枸橼酸咖啡因注射液超说明书用药类型见表1。通过表1可以看出，我院新生儿科枸橼酸咖啡因注射液超说明书用药情况普遍存在。

3 讨论

咖啡因属甲基黄嘌呤类药物，是非选择性腺苷受体拮抗剂，主要通过兴奋神经中枢，增加每分钟通气量，从而提高对CO2的敏感性，以达到兴奋呼吸中枢，解除呼吸抑制的目的，同时刺激膈肌收缩，减缓膈肌疲劳以改善呼吸肌收缩力，增加心输出量，最终达到改善氧合作用，对呼吸中枢的兴奋作用比氨茶碱更强[4]。根据枸橼酸咖啡因注射液药品说明书，其主要用于治疗早产新生儿原发性呼吸暂停，其适用人群为早产儿。

3.1 超适应证

在253份病历中，247份病历存在超适应证用药的情况，占超说明书用药情况的97.63%。主要为诊断与药品说明书适应证不符。247份病历均使用咖啡因作为早产儿呼吸暂停的预防性用药。

咖啡因注射液超适应证用药表现为预防早产儿呼吸暂停。有相关报道指出，胎龄<35周的早产儿均可能发生呼吸暂停，50%～90%的超低出生体重儿在生后1周内发生呼吸暂停[5]。

但是文献资料上对于早产儿使用咖啡因预防呼吸暂停尚存争议。美国病理学家协会（CAP）研究结果肯定了咖啡因能够有效预防或治疗呼吸暂停，且患儿出现死亡、脑瘫、神经系统功能异常等后遗症发生率明显降低[6]。有报道指出咖啡因可缩短早产儿上呼吸机时间，改善早产儿神经发育和降低多种疾病的发生率[7-9]。也有学者通过对一些随机临床试验数据进行2次分析，发现预防性使用咖啡因可大量节约医疗资源，节省患儿医疗费用，改善患儿临床症状及预后[10]。但有研究结果显示，预防性应用咖啡因的呼吸暂停发生率和安慰剂组或不治疗组之间未见统计学差异[11-12]。Cochrane研究得出结论也认为现有证据不支持咖啡因作为呼吸暂停的预防性用药[13]。

從抽查的病历分析，枸橼酸咖啡因注射液超适应证用药具有不确定性。因目前咖啡因在预防呼吸暂停有效性方面仍存在争议，对于咖啡因能否作为安全、有效的预防剂使用仍需进一步研究。在此情况下超适应证用药可能增加患儿用药负担和不良反应发生的风险。为此，临床应密切跟进咖啡因作为早产儿呼吸暂停预防剂的有效性和安全性的相关研究，同时还应密切留意咖啡因超适应证使用时出现的不良反应，及时做好应对措施。

3.2 超适用人群

咖啡因的适用人群为早产新生儿，即出生时胎龄≤37周的新生儿。抽查的病历中有10份病历患儿胎龄>37周，其中最大胎龄为39周，且均是在未发生呼吸暂停的情况下使用咖啡因。

咖啡因的适用人群为早产新生儿，这是因为早产新生儿呼吸暂停的发生率较高。有文献报道胎龄<28周的早产儿呼吸暂停发生率可达90%，胎龄30～32周的早产儿约为50%，胎龄34～35周的早产儿约为7%，胎龄>36周的新生儿呼吸暂停的发生率明显减少[14]。

抽查病历中的超适用人群用药表现为咖啡因用于胎龄>37周的患儿未发生呼吸暂停的情况下使用咖啡因，而目前未见有相关文献报道胎龄>37周的患儿使用咖啡因的临床有效性和安全的研究，故咖啡因用于胎龄>37周的患儿的合理性有待商榷。因此，对于胎龄>37周的新生儿使用咖啡因临床是否获益、安全性及其必要性仍需临床进行相关研究。

3.3 用法用量与说明书不符

“用法用量与说明书不符”是指病历中的给药方案与药品说明书中的给药方案不符，出现剂量过大或过小或非说明书中给出的用药方案。按照枸橼酸咖啡因注射液药品说明书，咖啡因的给药方案应为：负荷剂量为枸橼酸咖啡因20 mg/kg体重（缓慢静脉输注30 min），间隔24 h后，给予5 mg/（kg·d）体重的维持剂量（静脉输注或口服或鼻胃管给药）；如果早产儿对推荐的负荷剂量临床答应不充分，可在24 h后给予最大10～20 mg/ kg体重的第2次负荷剂量。而在抽查的病历中，82.21%的病历符合枸橼酸咖啡因注射液说明书中的给药方案，仅有45份病历单独给予负荷剂量，没有维持剂量或直接给予维持剂量。

在抽查的病历当中，单独给予负荷剂量或直接给予维持剂量的病历占15.28%。咨询临床，单独给予负荷剂量或直接给予维持剂量的用法的目的主要是预防早产儿在撤除呼吸机后发生的呼吸暂停，但该用法的临床受益目前未见相关文献报道支持。

虽然近年有研究报道指出在围拔管期使用咖啡因能显著提高早产儿撤除呼吸机的成功率且不良反应发生率较低[15]，但该研究的用法用量为“围拔管期给予负荷剂量的枸橼酸咖啡因20 mg/ kg静脉滴注，治疗开始于计划撤机前24 h或未计划拔管的6 h内，给予负荷剂量24 h后每日给予维持量5 mg/kg静脉滴注，若呼吸暂停仍频繁，追加维持量为10 mg/（kg·d），连续监测7 d无呼吸暂停，则停药”。研究报道中的用法用量与枸橼酸咖啡因注射液说明书中的用法用量是一致的。因此，对于单独给予负荷剂量或直接给予维持剂量作为预防早产儿在撤除呼吸机后呼吸暂停的发生的用法仍需进行相关临床研究，以明确其是否安全有效。

3.4 用药疗程与说明书不符

枸橼酸咖啡因注射液说明书中明确指出咖啡因理想的疗程时间仍在研究中，在一项针对早产儿开展的大型多中心临床研究显示疗程中间值为37 d，而临床治疗中通常持续到新生儿校正胎龄满37周。但枸橼酸咖啡因注射的说明书中同时建议应根据患儿具体情况对疗程做出调整，例如患儿持续5～7 d不出现明显的呼吸暂停发作，则建议停用枸橼酸咖啡因注射液。在抽查的病历中有229例患儿使用咖啡因的疗程时间与说明书中的建议不符，主要表现为疗程不足或超疗程。其中最短疗程为1 d，最长疗程为52 d。

目前对于咖啡因治疗的最佳疗程时间尚未明确。在相关咖啡因防治早产儿呼吸暂停的研究中，其疗程一般在患儿持续7 d以上不出现明显的呼吸暂停发作则停止用药，或持续用药至纠正胎龄满36周[16-18]。

在抽查的病历当中，其咖啡因的使用疗程虽与说明书不尽相同，但临床是充分考虑患儿实际的具体情况，对咖啡因的疗程时间及时做出相应的调整，这是合理的。同时，对于咖啡因的最佳疗程还需通过更多的相关临床研究去明确。

3.5 超说明书用药管理

有资料显示，我国的超说明书用药现象较为普遍，占7.5%～40.0%[19]。由于药品说明书存在滞后性这一特点，不能与临床实践保持一致，使超说明书用药成为临床药物治疗中不可避免的问题[20]。我国《侵权责任法》中指出医疗机构因违反法律、行政法规、规章以及其他有关诊疗规范的规定造成患者损害的，推定医疗机构有过错。但目前我国并未对“诊疗规定”的定义进行相关的司法解释，有研究认为我国食品药物监督管理局审批的药品说明书、卫生和计划生育委员会发布的诊疗指南和行业相关规定应为诊疗规范的范畴，且我国法律并未禁止超说明书用药，如果超说明书用药符合现有诊疗规范、常规的情况下并不能推定违法[21-22]。

鉴于此，我院根据《三级综合医院评审标准实施细则（2011年版）》要求，不断在探索中建立了可操作性强，综合考虑超说明书用法偏离标准操作的程度和风险程度的分级管理体系，制订了《超说明书用药管理规定》，用于改善我院临床超说明书用药不规范的现象，以提高医院合理用药水平[23]。

本研究随机抽查的253份病历均存在不同程度的超说明书用药，主要表现为超适应证+用药疗程与说明书不符，在超说明书用药中的构成比为69.96%，说明我院枸橼酸咖啡因注射液超说明书用药普遍存在。但目前国内尚未有枸橼酸咖啡因注射液超说明书用药分析的相关报道，因此不能确定我院枸橼酸咖啡因注射液超说明书用药频率的高低。针对该情况，我院要求临床科室对咖啡因的超说明书用药必须严格按照《超说明书用药管理规定》进行申请备案，经医院药事管理与药物治疗学委员会通过后方能处方，且必须获得患儿合法监护人书面知情同意后方能使用，同时监测超说明书用药的不良反应情况并且进行及时处理。

药品说明书有药品属性和治疗用法用量的相关规定，药品生产企业应当如实编写药品说明书。同时，药品说明书是具有法律效力的，也是医师为患者使用药物治疗疾病时的主要依据之一，医务人员和患者在一般情况下都应遵循药品说明用药。因我院枸橼酸咖啡因注射液超说明书用药普遍存在，应加强处方点评与反馈，及时进行干预，促进合理用药，并逐步规范临床超说明书用药行为。与此同时，由于枸橼酸咖啡因注射液进入我国临床时间尚短，其最佳临床用药经验仍在探讨阶段，目前咖啡因预防早产儿呼吸暂停的发生的临床效益尚未取得有力的循证医学证据支持和共识，因此咖啡因作为呼吸暂停的预防性用药存在一定的用药风险，需引起重视。同时，还应密切关注枸橼酸咖啡因注射液超说明书用药的相关临床研究及其循证医学资料的信息更新，以确保临床用药有据可依。在明确患者病情需要超说明书用药时，应进行超说明书用药备案和获得患者知情同意，以确保患者的用药安全和规避医务人员的执业风险。

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（收稿日期：2018-06-26 本文编辑：张瑜杰）