窄带成像放大内镜联合胃蛋白酶原、胃泌素在胃癌诊断中的应用

苏振华 王亮 魏思忱 魏新亮 孔郁 王卫卫 史晓盟 郭瑞雪

[摘要] 目的 探討窄带成像放大内镜联合血清胃蛋白酶原（PG）、胃泌素-17（G-17）对胃癌的诊断效果。 方法 选取2015年8月～2017年8月就诊于河北省沧州市中心医院消化内科的胃病患者172例，首先行PG和G-17检查，对结果异常者再行窄带成像放大内镜技术（NBI-ME）精查加病理，根据病理结果将入选患者分为非萎缩性胃炎组（对照组，50例）、萎缩性胃炎组（55例）、胃癌组（67例）。比较各组血清PGⅠ、PGR和G-17的水平及敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、准确度，评价其对胃癌的诊断效能。 结果 与对照组比较，萎缩性胃炎组、胃癌组的PGⅠ及PGR（PGⅠ/Ⅱ）水平降低，G-17水平升高（P < 0.05）。与萎缩性胃炎组比较，胃癌组G-17水平升高，PGⅠ及PGR水平降低（P < 0.05）。以病理结果为金标准，选择70 μg/L为临界值评价PGⅠ诊断胃癌的敏感度为71.87%，特异度为89.18%，准确度为56.39%；以7.0为临界值评价PGR诊断胃癌的敏感度为41.93%，特异度为82.97%，准确度为75.58%。以15 pmol/L为临界值评价G-17诊断胃癌的敏感度为60.61%，特异度为71.22%，准确度为69.19%。G-17联合PGR诊断胃癌的敏感度为51.35%，特异度为92.59%，准确度为83.72%。G-17联合PG诊断胃癌的敏感度为47.37%，特异度为83.58%，准确度为75.58%。 结论 经过PG和G-17联合筛查后行NBI-ME精查有助于提高胃癌的诊断率，值得临床推广。

[关键词] 胃癌；胃蛋白酶原；胃泌素-17；窄带成像放大内镜

[中图分类号] R735.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）10（b）-0124-05

[Abstract] Objective To discuss the effect of narrow-band imaging magnifying endoscopy （NBI-ME） combined with serum pepsinogen （PG） and gastrin （G-17） in diagnosis of gastric cancer. Methods A total of 172 patients treated in Department of Gastroenterology， Cangzhou Central Hospital from August 2015 to August 2017 were selected. Firstly， PG and G-17 were tested in the patients. Then， the NBI-ME plus pathology examination were further used to examine the patients with abnormal PG and G-17 results. According to the pathology results， all the patients were divided into non-atrophic gastritis group （control group， 50 cases）， atrophic gastritis group （55 cases）， and gastric carcer group （67 cases）. The sensitivity， specific degree， positive predictive value， negative predictive value and accuracy of serum PGⅠ， PGR and G-17 among the three groups， and their effectiveness to the diagnosis of gastric cancer were evaluated. Results Compared with the control group， the levels of PGⅠ and PGR （PGⅠ/Ⅱ） were lower， and the level of G-17 was higher in the atrophic gastritis group and gastric cancer group （P < 0.05）. Compared with the atrophic gastritis group， the levels of G-17 was higher and PGⅠ， PGR were lower in the gastric cancer group （P < 0.05）. The pathology assay was used as the gold standard， the sensitivity of the PGⅠ with 70 μg/L as the diagnostic value in the diagnosis of gastric cancer was 71.87%， the specificity was 89.18%， and the accuracy was 56.39%. The sensitivity of the PGR with 7.0 as the diagnostic value diagnosis of gastric cancer was 41.93%， the specificity was 82.97%， and the accuracy was 75.58%. The sensitivity of G-17 with 15 pmol/L as the diagnostic value in the diagnosis of gastric cancer was 60.61%， the specificity was 71.22% and the accuracy was 69.19%. The sensitivity of G-17 combined with PGR in the diagnosis of gastric cancer was 51.35%， the specificity of 92.59% and the accuracy of 83.72%. The sensitivity of G-17 combined with PGⅠ in the diagnosis of gastric cancer was 43.37%， the specificity of 83.58% and the accuracy of 75.58%. Conclusion The combination of PG and G-17， followed with further examination of NBI-ME in the diagnosis of gastric cancer could improve the diagnostic rate in the early period， and it is worthy of clinical application.

[Key words] Gastric cancer； Pepsinogen； Gastrin-17； Narrow-band imaging magnifying endoscopy

胃癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一，全球每年新发病例约为100余万例，其死亡率在各类恶性肿瘤中列第二位[1]。有研究表明，早期胃癌患者行内镜下黏膜剥离后，5年生存率可高达90%[2]，而进展期胃癌患者即使接受了综合治疗，5年生存率仍低于30%。所以，临床中提高早期胃癌诊断率具有重大意义[3-4]。有研究显示，血清胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）可作为胃癌和癌前病变高危人群筛查指标[5]。另有研究显示[6]，血清胃蛋白酶原和胃泌素-17（gastrin-17，G-17）水平对癌前疾病和胃癌的诊断具有重要临床价值。故通过分析血清中G-17和PG的变化，筛选出患者进行内镜精查已被临床医生认可。因窄带成像放大内镜技术（narrow-band imaging magnifying endoscopy，NBI-ME）可观察胃黏膜表面胃小凹、微血管形态变化，对于早期胃黏膜病变指导靶向活检，有助于早期胃癌的诊断[7]。本研究通过检测入选患者血清PGⅠ、PGⅡ和G-17水平，并行NBI-ME内镜精查，旨在探讨上述指标发生变化时需要行内镜精查的情况，为早期胃癌的筛查提供一定的理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年8月～2017年8月于河北省沧州市中心医院（以下简称“我院”）消化内科，因上腹部不适等症状就诊的患者400例，首先行PG和G-17检测，对于检查结果提示：PGⅠ≤70 μg/L和PGR≤7.0，并且G-17≥15 pmol/L[8]者行NBI-ME精查，入选患者172例。纳入标准：内镜下活检依据《中国消化内镜活组织检查与病理学检查规范专家共识》[9-10]在NBI-ME指导靶向活检。非萎缩性胃炎和萎缩性胃炎依据2017年《中国慢性胃炎共识意见》[11]分类，胃癌依据《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见》[12]进行分类。排除标准：有胃镜检查禁忌证；合并肝、肾功能不全及严重心、脑血管疾病。入选病例共分为三组，非萎缩性胃炎组（对照组）50例，其中男20例，女30例；年龄30～68岁，平均（55.2±12.8）岁。萎缩性胃炎组55例，其中男27例，女28例；年龄33～72岁，平均（57.6±12.8）岁。胃癌组（包括早期及进展期胃癌）67例，男36例，女31例；年龄32～70岁，平均（56.0±13.6）岁。该研究经过我院医学伦理委员会审查批准，所有患者均知情同意并签署知情同意书。三组性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 检查方法

1.2.1 血清学检测 受检者留取空腹血约4～5 mL，在2 h内对血浆进行分离得到血清，放置于-20℃冻存备用。采用酶联免疫法（ELISA）对血清PGⅠ、PGⅡ和G-17进行测定，计算得出PGR（PGⅠ/PGⅡ）。具体方法参照各个试剂盒说明书（德国必欧翰公司）进行操作。

1.2.2 NBI-ME内镜精查和胃黏膜活检 采用Olympus GIF-H260Z型内镜，内镜灯光CLV-260S，主机为Olympus CV-260SL。该内镜可以进行普通内镜（common white light imaging，C-WLI）检查，也可以通过按键转换为NBI（窄带成像）加放大模式行内镜精查。

患者检查前8～12 h禁饮食，15 min前口服10 mL盐酸达克罗宁胶浆（扬子江药业集团有限公司）。由1位有经验的医师首先在普通白光内镜下观察，对可疑病变区用清水、二甲硅油散（自贡鸿鹤制药有限责任公司）及/或链酶蛋白酶颗粒（北京泰德制药股份有限公司）冲洗胃黏膜表面污物及黏液，NBI-ME指导靶向活检，在可疑病变区取1～3块组织，固定于甲醛溶液中，切片后行HE染色。由两位有经验的病理医师独立阅片后做出病理诊断。

1.3 统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件对所得数据进行统计分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用LSD-t检验；计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

1.4 观察指标

以病理学结果为金标准，依据PGⅠ≤70 μg/L和PGR≤7.0，并且G-17≥15 pmol/L[13]为参考，以15 pmol/L为诊断界值，评价G-17诊断胃癌的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、准确度。敏感度=真阳性/（真阳性+假阴性）×100%，特异度=真阴性/（假阳性+真阴性）×100%，阳性预测值=真阳性/（真阳性+假阳性）×100%，阴性预测值=真阴性/（假阴性+真阴性）×100%，准确度=（真阳性+真阴性）/（真阳性+假阳性+假阴性+真阴性）×100%。以70 μg/L为临界值评价PGⅠ诊断胃癌的上述各项指标，以7.0为临界值评价PGR诊断胃癌的上述指标，评价各指标对胃癌诊断效果。

2 结果

2.1 三组患者血清PGⅠ、PGⅡ、PGR和G-17水平的比较

与对照组比较，萎缩性胃炎组和胃癌组的PGⅠ和PGR水平均较低，差异有统计学意义（P < 0.05）；与萎缩性胃炎组比较，胃癌组PGⅠ和PGR水平均较低，差异有统计学意义（P < 0.05）。与对照组比较，萎缩性胃炎组和胃癌组G-17水平均较高，差异有统计学意义（P < 0.05）；与萎缩性胃炎组比较，胃癌组G-17水平较高，差异有统计学意义（P < 0.05）。三组PGⅡ比較差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 血清PGⅠ、PGR和G-17对胃癌的诊断效能

以病理学结果为金标准，PGⅠ诊断胃癌有较高的敏感度和特异度，但诊断准确度较低；PGR诊断胃癌有较高的特异度和准确度；G-17诊断胃癌存在较高的敏感度、特异度和准确度。见表2。

2.3 血清PGⅠ、PGR和G-17联合检查对胃癌的诊断效能

G-17联合PGⅠ，即当血清中PGⅠ≤70 μg/L且G-17≥15 pmol/L考虑患者患胃癌可能性大，评价PGⅠ联合G-17对胃癌诊断的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及准确度。以PGR≤7.0且G-17 ≥15 pmol/L评价PGR联合G-17对胃癌诊断的各项指标。见表3。

2.4 内镜检查结果

胃黏膜发生萎缩时普通胃镜下胃黏膜变薄，红白相间，白相为主。早期胃癌表现为边界清楚的隆起性、凹陷性改变。进展期胃癌呈巨大溃疡型改变，呈浸润生长，边界不清。应用NBI-ME观察胃黏膜萎缩时出现腺管稀疏而粗大。早期癌变NBI-ME下可表现为：胃黏膜细微结构消失或腺管开口不规整或粗糙紊乱。进展期胃癌多呈溃疡浸润性改变，质脆易出血，表面被污苔，应用靶向活检加病理检查可以做出最终诊断。

3 讨论

胃癌作为消化内科常见肿瘤，其死亡率高，治愈率低，故早期发现胃黏膜萎缩、肠化生或异型增生等癌前病变，从而早期干预治疗能够降低胃癌的发生率。目前诊断胃黏膜病变主要通过胃镜检查，在筛选早期胃癌方面具有一定的局限性，所以选择一种简单可靠的血清学指标首先进行筛查，指标异常的患者再接受内镜下检查更符合临床需求。血清PG及G-17是胃内常见激素，其中血清PG属于胃蛋白酶的一个无活性的前体，在临床上可分成PGⅠ、PGⅡ两个亚群[14]。有研究显示，萎缩性胃炎PGⅠ、PGR水平低于非萎缩性胃炎，且与萎缩程度呈正相关，低水平血清PGⅠ和PGR可以作为筛查萎缩性胃炎及胃癌高危人群的标志[15]。有学者认为血清PGⅠ≤70 μg/L和PGR≤3可作为胃癌筛查的临界值，且提出联合检测血清Hp抗体和PG的ABC筛查方法[16]，我国专家共识意见建议联合检测血清G-17、PG、PGR，以提高评估胃黏膜萎缩范围及程度的准确性，提出国内高发区胃癌筛查采用血清PGⅠ≤70 μg/L和PGR≤7.0[17-19]。胃泌素是一种重要的胃肠激素，主要由胃窦G细胞分泌，其血清水平受胃内pH、G细胞数量和分泌能力的共同影响[20]。有研究显示，血清中G-17、PG-Ⅱ和PGR的阳性检出变化与Hp感染有一定的相关性，可对胃癌高危人群进行筛查[21]。有研究显示，不同病理类型的胃黏膜病变患者的血清PGⅠ、PGR和G-17水平存在差异[22]。慢性萎缩性胃炎、肠化生及异型增生是胃癌的常见癌前病变，其可导致血清PG和G-17的变化。

Kitahara等[20]在日本一项包含5113例胃癌的横断面研究中，检测PGⅠ、PGⅡ，以胃镜加病理结果为金标准，最佳诊断界值为PGⅠ<70 ng/mL和PGR<3，敏感度为84.6%，特异度为73.5%。Shiotani等[21]的研究表明，以PGⅠ<45 ng/L和G-17>60 pmol/L为诊断标准，诊断胃癌的敏感度和特异度分别为83%和68%。Sun等[22]在我国纳入4046例样本的研究表明，血清G-17诊断胃癌的最佳界值为10.7 pmol/L，敏感度和特异度分别为50%和83%。本研究中，与对照组比较，萎缩性胃炎组、胃癌组的PGⅠ水平及PGR降低，差异有统计学意义（P < 0.05）。并且以NBI-ME指导病理为金标准，选择70 μg/L为最佳临界值评价PGⅠ诊断胃癌的敏感度为71.87%，特异度为89.18%，阳性预测值为25.84%，阴性预测值为89.15%，准确度为56.39%；以7.0为临界值评价PGR诊断胃癌的敏感度为41.93%，特异度为82.97%，阳性预测值为35.14%，阴性预测值为86.67%，准确度为75.58%。选择15 pmol/L为诊断界值，评价G-17诊断胃癌的敏感度为60.61%，特异度为71.22%，阳性预测值为33.33%，阴性预测值为88.39%，准确度为69.19%。因胃黏膜萎缩、肠化生、异型增生及胃癌可导致主细胞数量明显减少，血清PGⅠ随之降低，但分泌PGⅡ的细胞分布广泛，因而血清PGⅡ水平反而升高。故本研究结果显示萎缩性胃炎和胃癌组PGⅠ和PGR水平均低于对照组，且差异有统计学意义（P < 0.05）。本研究首先选择单一的PGⅠ、PGR或G-17为指标进行检测胃癌，单一指标存在对胃癌的检测有较低的准确度，需要进行联合检测具有较大临床意义。朱春平等[23]的1122例多中心横断面研究显示，G-17联合PGR运用于大规模胃癌筛查，有助于提高胃癌早期诊断率。本研究中应用联合指标筛查胃癌，G-17联合PGR诊断胃癌的敏感度为51.35%，特异度为92.59%，准确度为83.72%；G-17联合PGⅠ诊断胃癌的敏感度为47.37%，特异度为83.58%，准确度为75.58%。两组间准确度比较，差异有统计学意义（P < 0.05），G-17联合PGR能更好地评价胃癌的诊断，对于萎缩性胃炎及胃癌的筛查更为适合，考虑其中PGR结果可同时评价PGⅠ和PGⅡ的两种因素有关，表明联合检查对胃黏膜病变的反应更为显著。

内镜加活检为诊断胃黏膜病变的重要方法，但部分患者因存在禁忌证无法进行胃镜检查。《中国消化内镜活组织检查与病理学检查规范专家共识》指出对疑似为萎缩性胃炎者，应在胃角、胃窦距幽门2～3 cm的大弯和小弯侧，胃体距賁门8 cm的大弯侧和小弯侧，共取材5块进行活检[24]。《中国慢性胃炎共识意见2017》指出放大内镜结合染色能清楚显示胃黏膜微小结构，可指导靶向活检，对胃炎的诊断和鉴别诊断以及早期发现上皮内瘤变和肠化生具有重要意义[25]。故如何减少内镜下活组织检查的数量，且可以提高病变阳性检出率是需要进一步解决的问题。NBI系统通过增加光源中的滤光板干涉蓝/绿滤光片，将宽带光谱进行过滤、窄化，从而提高了黏膜和黏膜下血管成像的对比度和清晰度，而放大观察时更可充分显示黏膜腺管开口特点和血管的走行。国外有研究报导，采取普通内镜检查后联合NBI-ME检查，在明确病灶分界线（DL）后观察其不规则微血管结构（IMVP）是发现早期凹陷型胃癌的一种精确、有效的诊断策略[20]。故可以应用C-WLI联合NBI-ME序贯检查的方法对胃黏膜进行精查。有研究显示[21]，电子染色放大内镜对慢性胃炎和胃癌前病变具有较高的敏感性和特异性。宋洁莹等[26]对113例可疑胃部黏膜早期病变的患者应用NBI-ME观察，评估NBI-ME在胃黏膜病变靶向活检中的意义，得出结论NBI-ME指导靶向活检具有重要意义。本研究结果提示，对经过血清学筛查然后行NBI-ME精查，可以提高萎缩性胃炎、异型增生及早期胃癌的诊断阳性率。

本研究結果显示，PG、G-17参与了胃癌的发生及发展过程，可作为筛查早期胃癌的重要血清指标，且联合指标筛查能够提高筛查诊断准确度。在进行血清学指标检查基础上进行NBI-ME精查有助于萎缩性胃炎、肠化生、异型增生及胃癌的早期诊断。由于本研究样本量较小，所以需要大样本、多中心的研究进一步证实。

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（收稿日期：2018-05-04 本文编辑：金 虹）