Cabergoline治疗女性高泌乳素血症患者的临床效果

苏雅琴 张宁宁 梁小青 张少静 魏永志

[摘要] 目的 探讨Cabergoline在治疗女性高泌乳素血症患者月经异常与泌乳等方面的应用价值。 方法 选取石家庄市第一医院妇科2014年6月～2017年6月诊治的高泌乳素血症患者作为研究对象，依据随机数字表法分组，观察组（n = 45）采用Cabergoline治疗，对照组（n = 45）采用溴隐亭治疗。记录两组治疗后血清泌乳素值变化情况、临床症状疗效、药物不良反应发生率以及耐药情况。 结果 观察组用药后2、3个月的血清泌乳素水平均低于对照组（P < 0.05）；观察组月经异常的治疗有效率高于对照组（P < 0.05）；两组溢乳和视力下降、头痛等其他症状的治疗有效率比较差异无统计学意义（P > 0.05）；观察组恶心呕吐、低血压和精神症状不良反应发生率均低于对照组（P < 0.05）；两组耐药率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 与溴隐亭比较，Cabergoline治疗女性高泌乳素血症患者降泌乳素效果更好、月经异常症状改善也更明显，同时药物不良反应发生率更低。

[关键词] Cabergoline；高泌乳素血症；溴隐亭；月经异常

[中图分类号] R711.6 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）10（b）-0079-04

[Abstract] Objective To explore the application value of Cabergoline in the treatment of abnormal menstruation and galactorrhea in women with hyperprolactinemia. Methods Patients with hyperprolactinemia treated from June 2014 to June 2017 in the First Hospital of Shijiazhuang City were selected. They were divided into two groups according to the random number table. The observation group （n = 45） was treated with Cabergoline， while the control group （n = 45） was treated with Bromocriptine. Before and after treatment， the changes of the serum prolactin value， the clinical symptom effect， the incidence of drug adverse reaction and the drug resistance of the two groups were recorded. Results The serum prolactin values of observation group at 2 and 3 months after treatment were lower than those of control group （P < 0.05）. The effective rate of abnormal menstruation in observation group was higher than that of control group （P < 0.05）. There was no statistically significant difference in treatment efficiency between the two groups for galactorrhea， visual impairment， headache and other symptoms （P > 0.05）. The incidence of adverse reaction such as nausea， vomiting， hypotension， and mental symptoms in observation group were lower than those in control group （P < 0.05）. There was no statistically significant difference in drug resistance rate between two groups （P > 0.05）. Conclusion Compared with the Bromocriptine， Cabergoline has better effect on reducing prolactin value， improvement of abnormal menstruation and lower incidence of drug adverse reactions in women with hyperprolactinemia.

[Key words] Cabergoline； Hyperprolactinemia； Bromocriptine； Abnormal menstruation

高泌乳素血癥是女性常见的妇科内分泌疾病，由于泌乳素水平检查未被列入常规体检范围，该病又涉及学科交叉领域，因此难以估计该病发病率[1]。女性高泌乳素血症患者主要表现为月经稀发、闭经等月经异常和溢乳等症状，影响正常工作生活，严重者造成不孕或并发垂体肿瘤等[2]。指南中已明确指出多巴胺（Dopamine）受体激动剂治疗为该病的首选治疗方案，多年来国内将溴隐亭（Bromocriptine）作为主要治疗药物，但该药的不良反应和耐药情况往往不令人满意[3]。Cabergoline是一种长效的Dopamine受体激动剂，能够在下丘脑和垂体水平抑制泌乳素的合成与分泌，达到降低血清泌乳素水平和改善临床症状目的，已在国外广泛使用[4]。本研究采用随机对照试验，探讨Cabergoline在治疗女性高泌乳素血症患者月经异常与泌乳等症状中的应用价值，以期为相关患者的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取河北省石家庄市第一医院（以下简称“我院”）妇科2014年6月～2017年6月诊治的高泌乳素血症患者作为研究对象，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组各45例。两组年龄、体重指数、血清泌乳素水平以及月经异常、溢乳和其他症状差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。本研究经我院医学伦理委员会批准，入组患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①临床表现为月经稀发、闭经等月经异常症状，胸胀明显、溢乳以及视力下降、头痛等其他症状者；②上午11：00时采静脉血测定泌乳素水平，血清泌乳素值>35 ng/mL者[5]；③头颅增强核磁共振（MRI）明确垂体窝内有/无腺瘤占位者。

排除标准：①合并垂体大腺瘤等建议转相关专科干预治疗者；②孕期、哺乳期、服用药物或合并甲状腺功能减退等疾病引起的高泌乳素血症者；③临床资料不完整者。

1.3 治疗方法

1.3.1 观察组 ①采用Cabergoline片（美国Pfizer公司；批号：719CA；规格：0.075 mg）口服，初始用量为0.15 mg/次，2次/d，每2周增加0.075～0.150 mg，并监测血清泌乳素水平变化。②不同症状者停药时机选择：对于月经稀发、闭经等月经异常以及泌乳等内分泌症状者用药6个月症状缓解后逐步停药；对于高泌乳素导致不孕者用药治疗3个月未监测到排卵者加用氯米芬促进排卵助孕；对于垂体瘤占位引起的视力下降、头痛等症状者治疗3个月后复查头颅增强MRI，用药1～2年后根据治疗情况逐步停药。

1.3.2 对照组 ①采用甲磺酸溴隐亭片（瑞士Novartis公司；批号：H20150167；规格：2.5 mg）口服，初始用量1.25 mg/次，2次/d，3 d后改为2.5 mg/次，2次/d，治疗剂量为2.5 mg/次，3次/d，监测血清泌乳素水平变化。②停药时机选择同观察组。

1.4 观察指標

①所有患者用药1、2、3个月后监测血清泌乳素值变化情况。②临床症状治疗有效率：月经稀发、闭经等月经异常者建立规律月经周期为治疗有效；胸胀明显和溢乳者症状明显好转为有效；视力下降、头痛等症状者用药后症状明显好转或占位瘤体显著减小为有效[6]。③不良反应发生情况：服药期间头痛眩晕、易疲劳等反应；恶心呕吐等消化道反应；口干、便秘等症状；每日测量血压并记录体位变化不适时低血压情况；幻觉、意识错乱、视觉障碍等精神症状[7]。④耐药情况：用药时间≥3个月，血清泌乳素值无显著降低或持续升高、临床症状无明显改变的情况[8]。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清泌乳素下降情况及临床疗效比较

与用药前比较，两组用药1、2、3个月后血清泌乳素水平均明显下降，差异均有统计学意义（P < 0.05）；用药1个月后，两组血清泌乳素水平比较差异无统计学意义（P > 0.05），用药2、3个月后观察组的血清泌乳素水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。观察组月经异常治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；两组溢乳和视力下降、头痛等其他症状治疗有效率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.2 两组用药期间不良反应及耐药情况比较

观察组恶心呕吐、低血压和精神症状不良反应发生率均低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；两组头痛眩晕和便秘症状不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。两组耐药率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

3 讨论

高泌乳素血症的发病机制是由于各种原因导致垂体前叶释放泌乳素水平升高，从而抑制下丘脑促性腺激素释放激素的分泌，引起促性腺激素分泌减少。在女性患者体内由于卵巢受影响而导致雌激素、孕激素分泌紊乱，表现为月经稀发、闭经和排卵周期紊乱等[9]；乳腺作为泌乳素的靶器官，表现为明显胸胀和溢乳；当合并存在垂体泌乳素瘤时会压迫周围神经引起视力下降和头痛等症状[10]。对于高泌乳素血症的首选治疗药物为Dopamine受体激动剂，溴隐亭作为首个应用于治疗高泌乳素血症的药物已有超过30年历史，指南建议其有效剂量为2.5～7.5 mg/d，然而很多高泌乳素血症患者需要20～30 mg/d才能最终达到治疗目的，这也导致该药的不良反应如恶心呕吐、体位性低血压和头痛很常见；并且在临床实践中随着使用剂量的增大，患者依从性也会随之受到影响[11]。Cabergoline是一种新型的Dopamine受体激动剂，半衰期长，起始治疗剂量为0.25～0.5 mg/周，文献报道将泌乳素水平降至正常的平均剂量为0.5～1 mg/周[12]。国外诸多报道以其降泌乳素效果确切、改善临床症状较溴隐亭更佳且耐药率低，均推荐Cabergoline作为高泌乳素血症患者的首选治疗药物[13]。本研究结果显示：观察组用药2、3个月后的血清泌乳素值均低于对照组（P < 0.05）；观察组月经异常治疗有效率高于对照组（P < 0.05），溢乳和其他症状治疗效果两组相当（P > 0.05）；同时，Cabergoline治疗时患者的恶心呕吐、低血压以及精神症状等的不良反应发生率较溴隐亭更低（P < 0.05）。

随着医学专科之间的边界越来越模糊，临床医师要对疾病有多学科层面的认知，并应勤于学习最新研究成果，结合本专业思考和实践，逐步总结积累经验，提高诊治成功率。多年临床实践以及本课题研究过程中笔者总结经验如下：首先国内对女性高泌乳素血症诊治方面的认知相对滞后，虽然该病涉及内分泌科、妇产科、神经外科、眼科等多学科领域，但随着女性健康意识增强和生育需求增加，高泌乳素血症对于女性月经周期、生殖功能等方面的影响越来越凸显[14-15]，而目前对于受高泌乳素血症影响的育龄期女性人群缺乏足够重视。其次应善于对高泌乳素血症进行鉴别诊断：除了妊娠、哺乳等生理性升高外，抗精神疾病药、抗抑郁药甚至降压药（维拉帕米）等均会引起泌乳素水平上升[16]；由于甲状腺功能减退和多囊卵巢综合征等引起的高泌乳素血症则应积极治疗原发病；另外，肝肾功能不全也会导致泌乳素清除率下降而引起血清泌乳素水平升高[17]。最后在高泌乳素血症药物选择和疗效方面，相关研究已积累了很多循证医学证据[18]，目前临床上主要的问题在于如何把握停药时机。笔者总结应根据不同患者情况制订不同的治疗终点：①降低泌乳素水平和改善临床症状；②恢复卵巢排卵周期并受孕[19]；③妊娠期间控制垂体肿瘤体积等。对于有生育需求者应首先用药物将泌乳素水平降至正常后受孕，由于妊娠期间泌乳素水平通常会增加到正常值10倍以上，因此妊娠期用药目的为控制垂体腺瘤体积而并非泌乳素水平[20]。

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（收稿日期：2018-04-23 本文编辑：任 念）