新型蛋白酶体抑制剂在多发性骨髓瘤治疗中的应用

侯健 李荣

自21世纪初以来，蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitor，PI）的应用推动了多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的治疗进展。尽管第一代PI-硼替佐米对MM患者的治疗疗效较好，但是出现了较为频繁的周围神经系统毒性，原发或继发的耐药和治疗后复发等需要克服的棘手问题。对骨髓瘤病理生理机制的深入认识及新一代PI的研发及临床应用极大地提高了MM的疗效。

1 蛋白酶体

1.1 蛋白酶体的结构及分类

蛋白酶体是多个中性蛋白水解酶构成的蛋白酶复合体。蛋白酶体由多个不同组分组成，通常根据不同组分的沉降系数（Svedberg，S）来命名蛋白酶体及其组分。真核生物中有两类蛋白酶体，其中最为常见的蛋白酶体是26S蛋白酶体，其由1个20S核心颗粒和2个19S调节颗粒组成的筒状结构。20S核心颗粒是一个圆筒状中空结构，由4个平行的环堆积组成，每个环包含7个不同的亚基，形成α7-β7-β7-α7的结构［1-3］，其中3个不同的β亚基具有蛋白水解活性，分别为肽基谷胺酰肽水解酶活性（β1，PGPH）、类胰蛋白酶活性（β2，T-L）和类糜蛋白酶活性（β5，CTL）［3］，上述蛋白酶体也称为组成型蛋白酶体。人体内许多种类的细胞均表达组成型蛋白酶体，其中类糜蛋白酶是蛋白酶体的限速酶［4］。随后发现，在肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和干扰素γ（interferon gamma，IFN-γ）等细胞因子的诱导下，组成型蛋白酶体的3个催化亚基β1、β2、β5分别被替换为β1i［低分子量蛋白2（low molecular weight protein 2，LMP2）］、β2i［复合催化内肽酶样蛋白1（compound catalytic endopeptidase like protein 1，MECL-1）］和β5i［低分子量蛋白7（low molecular weight protein 7，LMP7）］，上述新生成的蛋白酶体主要起源于淋巴系细胞，参与免疫反应及其调控，称为免疫蛋白酶体［5］。1.2 蛋白酶体的功能

组成型蛋白酶体的功能目前研究较为深入。组成型蛋白酶体可以通过对蛋白质的降解来调节细胞内多种蛋白水平。被降解的蛋白质包括NF-κB信号途径中的活性蛋白、抑癌蛋白P53、细胞周期蛋白等与多种重要生理功能密切相关的蛋白质［6］。蛋白酶体的活性对于维持细胞内环境稳态至关重要。肿瘤细胞快速增殖和基因组不稳定性，使得肿瘤细胞更加依赖于蛋白酶体，以便移除错误折叠或损伤的蛋白质，维持细胞稳态。因此，肿瘤组织中蛋白酶体水平和活性远高出正常组织［7］。此外，与正常细胞相比，肿瘤细胞对PI更为敏感［8］。有研究已经证实，PI选择性诱导肿瘤细胞凋亡的同时，有助于提高对放化疗的敏感性［6，9］。MM细胞由于高免疫球蛋白生物合成率，导致蛋白质产生错误折叠的机会更多，对蛋白酶体的依赖性和对PI的敏感性更高［10］。

免疫蛋白酶体的功能目前仍处于探索阶段。随着晶体技术的开展，免疫蛋白酶体的功能逐渐被熟悉。目前，免疫蛋白酶体能够有效地促进MHC-Ⅰ抗原提呈，从而促进抗原特异性细胞毒性T细胞的活化［11］，并且在促进CD8+T细胞阳性选择和功能发育中均发挥非常重要的作用［12］。

1.3 PI的分类

PI主要靶向20S核心颗粒，有两种分类方法：一种根据是否靶向组成型蛋白酶体或免疫蛋白酶体，分为选择性PI（靶向其中一种）和非选择性PI（对两种蛋白酶都有抑制作用）。目前，用于临床的PI卡非佐米（carfilzomib）及伊莎佐米（ixazomib）均为非选择性PI［13］；另一种按照药效基团不同可分为：醛基肽类［14］、硼酸肽类［15］、三环氧酮类［16］等。由于醛基肽类化合物很容易被氧化成无活性的酸类物质而被排出体外，肿瘤细胞容易对其产生耐药性。因此，醛基肽类蛋白酶体抑制剂并不适合作为治疗肿瘤的候选药物。硼酸肽类蛋白酶体抑制剂具有较强的蛋白酶体抑制活性和选择性。目前，通过美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于临床的硼酸肽类蛋白酶体抑制剂包括硼替佐米及ixazomib。

三环氧酮类PI与蛋白酶体的共晶结构，揭示了环氧酮类化合物与蛋白酶体独特的共价结合方式［17］。三环氧酮类的环氧酮片段，可与蛋白酶体β亚基亲核性苏氨酸残基形成一个全新的六元吗啉环，由于其他蛋白酶不具有亲核性苏氨酸残基而无法形成吗啉环，所以环氧酮类PI具有更高的特异性［17］。carfilzomib为三环氧酮类PI。

2 ixazomib

ixazomib为口服硼酸肽类PI。与硼替佐米的主要不同在于用药途径，ixazomib可以口服用药，更为方便。体外实验表明，ixazomib可诱导对硼替佐米耐药的MM细胞株凋亡［18］。体内研究表明，ixazomib同硼替佐米的主要不同在于药物代谢动力学（pharmacokinetic，PK）和药效学（pharmacodynamic，PD）［18］。PK研究显示，ixazomib具有更高的曲线下面积（area under curve，AUC）、更高的表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）。此外，虽然两者均为可逆性PI，但解离半衰期不同。ixazomib的解离时间为110 min，而硼替佐米的解离时间为18 min［18］。PD分析表明，ixazomib在肿瘤组织中具有更高的浓度，提示ixazomib具有更高的组织穿透力。

2.1 临床研究

2.1.1 用于复发难治性MM（refractory and relapsed MM，RRMM）的治疗 Ⅰ期临床研究的初步数据表明［19］，ixazomib用于平均接受过4种疗法（包括硼替佐米和来那度胺）的RRMM患者，可克服硼替佐米和来那度胺耐药。在此试验中，55例可评估的受试患者中部分缓解（partial response，PR）率达15%，疾病稳定（stable disease，SD）及SD以上的为76%；但有88%受试患者出现与ixazomib相关的不良反应，且有12%的受试患者出现药物相关的1、2级周围神经病变。

针对33例RRMM患者开展的一项临床Ⅱ期研究显示［20］，接受ixazomib加用或不加用地塞米松治疗的患者达到PR或疗效更好的为34%，其中达到完全缓解（complete response，CR）和sCR受试者各1例；此外，受试者无事件生存期（event free survival，EFS）平均为11.5个月，6个月总生存（overall survival，OS）率为93%；分别有59%和19%受试者出现药物相关的3、4级不良反应，并有8例和5例受试者分别出现1、2级周围神经病变。

在上述临床Ⅰ/Ⅱ期研究证实ixazomib的安全性和有效性的基础上，多项随机对照临床Ⅲ期研究进一步证实ixazomib治疗的有效性［19-20］。Tourmaline-MM1是一项国际多中心、随机、双盲临床Ⅲ期研究。试验组为ixazomib联合来那度胺和地塞米松（IRD），对照组为安慰剂联合来那度胺和地塞米松（RD）。研究共纳入722例RRMM患者，平均年龄为66岁，先前采用过含来那度胺和地塞米松的1～3线治疗，疗效欠佳。患者随机分配至IRD组（n=360）和RD组（n=362）。其中70%患者先前接触过PI，57%患者曾接受过干细胞移植（stem cell transplantation，SCT）。主要评价指标为无进展生存期（progression free survival，PFS）。结果发现，IRD组可显著改善MM患者的PFS，IRD组和RD组中位PFS（median PFS,mPFS）分别为20.6个月和14.7个月（P=0.012）。在次要指标方面，IRD组和RD组的客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为78.3%和71.5%（P=0.035），CR率分别为11.7%和6.6%（P=0.020），CR率加非常好的部分缓解率（very good progression free survival，VGPR）分别为48%和39%（P=0.010）。

亚组分析表明，在137例具有高危染色体（17p-）的RRMM患者中，其中IRD组75例，RD组62例。经过中位15个月的随访，无论在染色体高危患者还是标危患者中，IRD方案均提高了患者的PFS。在高危患者中，IRD组的PFS与所有患者或标危患者相似，高危染色体患者均从IRD方案中获益。在ORR方面，高危患者IRD组为79例，Rd组为60%，标危患者IRD组为80%，RD组为73%［21］。

由于Tourmaline-MM1中仅6例中国RRMM患者，尚不能证明其对于人口基数庞大的中国人群的疗效，因此开展针对关于中国RRMM患者的拓展研究。研究共纳入115例RRMM患者，治疗组为IRD，对照组为RD，主要研究终点为PFS。结果显示IRD组PFS得到显著延长（6.7个月vs.4.0个月，HR=0.598，P=0.035），而且在国际上首次证实IRD方案较RD方案可明显延长OS（25.8个月vs.15.8个月，HR=0.419，P=0.001）［20］。

2.1.2 ixazomib一线治疗MM的临床研究 两项临床Ⅰ/Ⅱ期研究证实，ixazomib对于新诊断的适合自体干细胞移植MM患者的有效性，相关更新数据在2017年第22届欧洲血液学协会（EHA）年会上公布。

第一项研究为每周1次ixazomib联合来那度胺和地塞米松［21］，ixazomib的剂量为1.68～3.95 mg/m2，每周1次，连续服用3周后休息1周，治疗周期为28 d。来那度胺剂量为25 mg/d，d1～21地塞米松剂量为40 mg，d1、d8、d15和d22。联合用药达12个疗程后，采用ixazomib单药维持。65例入组患者中42例可持续接受研究治疗，未提前退出进行SCT。结果显示，中位随访55.2个月时，ORR为80%，CR+VGPR为63%，CR为32%，6例sCR；PFS为29.4个月，OS评估未达到，4年OS率为82%。86%患者出现≥3级不良事件（adverse event，AE），52%患者出现严重AE。最常见的≥3级AE包括中性粒细胞减少、血小板减少、腹泻、背痛、呕吐、皮疹、周围神经病变和恶心。

第二项研究为每周2次（剂量分别为3.0 mg和3.7 mg）联合来那度胺及地塞米松，3周为1个疗程［22］。最多16个疗程后改为ixazomib单药维持治疗。64例入组患者中41例可持续接受研究治疗，未提前退出进行SCT。结果显示，中位随访47个月时，ORR为92%，CR+VGPR为69%，CR为31%，8例sCR；患者mPFS为24.9个月，3年OS为86%。最常见的≥3级AE包括皮疹、爆发性出疹和疹病、高血糖症、周围神经病变、外周性水肿、血小板减少症和中性粒细胞减少症。

基于上述Ⅰ/Ⅱ期研究结果，日本武田公司已于2013年5月启动1项名为Tourmaline-MM2临床Ⅲ期研究，旨在评估IRD治疗不适宜移植的MM患者治疗效果，其主要终点指标为PFS。

2.1.3 ixazomib用于维持治疗 2017年EHA会议上公布的两项临床Ⅰ/Ⅱ期研究，诱导治疗后均分别采用ixazomib作为维持治疗。在每周1次ixazomib给药方案中，完成12个疗程来那度胺和地塞米松诱导治疗后，25例患者继续接受ixazomib单药维持治疗，其中32%患者维持治疗期间获得缓解改善。在每周2次ixazomib给药方案中，18例患者继续接受每周2次ixazomib单药维持治疗，中位治疗时间为31.5个周期，22%患者在维持治疗期间获得缓解改善。

此外，1项名为Tourmaline-MM3临床Ⅲ期研究于2014年8月开始，目前仍在进行中，旨在进一步考察ixazomib维持治疗效果，受试者为新诊断并已经诱导治疗和自体干细胞移植的MM患者［21-23］。

3 carfilzomib

carfilzomib为第二代PI。属于三氧环酮PI，可选择性、不可逆性地结合在20S蛋白酶体β5亚基苏氨酸活性位点的N末端。同硼替佐米相比，carfilzomib具有以下两项优势：1）作用位点不同。低剂量carfilzomib可选择性地与β5亚基结合，而硼替佐米可以与β5和β1亚单位结合。此外，硼替佐米还可抑制其它蛋白酶，如丝氨酸蛋白酶组织蛋白酶G、丝氨酸蛋白酶组织蛋白酶A、二肽基肽酶Ⅱ、糜蛋白酶、丝氨酸蛋白酶HtrA2等功能，具有潜在的“脱靶效应”［24］。由于不同的作用位点，carfilzomib具有更强的特异性，可有效减少神经系统不同反应［13］。值得注意的是，carfilzomib虽然无神经系统不良反应，但也具有一些独特的毒性，如血小板减少、贫血、寒战和呼吸困难等；2）与蛋白酶体共价结合的方式不同，硼替佐米与蛋白酶体的结合方式为可逆性，而carfilzomib与PI的结合方式为不可逆性。因此，carfilzomib对PI作用更强［24］。

体外研究表明，carfilzomib导致MM细胞增殖受抑，最终凋亡。导致细胞凋亡可能与活化c-Jun-N末端激酶，线粒体膜去极化，释放细胞色素c，并活化caspase途径相关。同硼替佐米相比较而言，carfilzomib表现出更高的抗肿瘤活性，并且在对硼替佐米耐药的细胞系中，同样有效。更为重要的是，carfilzomib可以克服对地塞米松和蒽环类药物耐药［5］。

3.1 carfilzomib用于RRMM治疗

3.1.1 临床Ⅰ期研究 两项名为PX-171-001和PX-171-002开放标签临床Ⅰ期研究，对carfilzomib的治疗剂量进行探索研究。PX-171-001研究纳入29例复发难治性血液肿瘤患者，这些患者之前已接受过至少2种方案治疗［25］。患者给药剂量为20 mg/m2，14 d为1个疗程，1～5 d连续给药，直至患者无法耐受。连续5 d的给药方案，最大耐受剂量为15 mg/m2。最常见的不良反应包括疲劳（48%）、恶心（48%）和腹泻（35%）。3、4级AE包括血小板减少、贫血、中性粒细胞减少、寒战和呼吸困难，不包括外周神经疾病。1、2级AE包括感觉异常和感觉迟钝。评估28例患者的应答，在给予11 mg/m2或更高剂量后，4例中包括2例MM患者均治疗有效。

PX-171-002研究纳入48例复发难治性血液肿瘤患者，之前已接收过至少2种方案治疗［25］。患者给药剂量为27 mg/m2，28 d为1个疗程，第1、2、8、9、15和16 d给药，直至患者无法耐受。2个治疗组（carfilzomib或carfilzomib+地塞米松），单药剂量递增（n=37，未达到最大耐受剂量）后扩大剂量（n=11）。1个给药周期内，1、2 d给药剂量分别为20 mg/m2，随后升至27 mg/m2，给药耐受性良好，并未出现外周神经系统损害。在剂量为15～27 mg/m2，36例中14例MM患者出现了微小缓解（minimal response，MR）。PX-171-001和PX-171-002两项研究奠定了carfilzomib的合适作用剂量为20～27 mg/m2。

关于carfilzomib联合用药有临床Ⅰ期试验数据评价carfilzomib联合来那度胺和地塞米松在RRMM患者中的安全性和可行性。29例可评估患者的CR率为59%，临床获益反应（以最小或较好应答确定）为72%，其中包括CR/nCR为21%，VGPR为17%，PR为21%［26］。

3.1.2 临床Ⅱ期研究 单盲、多中心的临床Ⅱ期试验（PX-17l-003-A0）评价了carfilzomib的安全性和有效性［27］。研究共纳入288例RRMM患者，之前已接受过至少2种方案治疗，包括硼替佐米、沙利度胺和（或）来那度胺。该试验中，28 d为1个疗程，最多12个疗程。治疗剂量为20 mg/m2，1、2、8、9、15和16 d给药。42例患者的应答评估结果显示ORR为16.7%，平均治疗期为3个月，随机取样日期（day of randomization，DOR）为7.2个月。

在（PX-171-003-A1）试验中［28］，28 d为1个疗程，每周连续2 d给药，持续3周，然后停药12 d，直至疾病恶化或出现不可耐受的不良反应，最多12个疗程。第1个疗程首次给予20 mg/m2，随后给予27 mg/m2。结果显示患者ORR为22.9%，平均治疗期3个月，DOR为7.8个月；ORR为37%，中位临床获益期为8.3个月，PFS为3.7个月，中位OS（median OS，mOS）为15.6个月［29］。

3.1.3 临床Ⅲ期研究 ASPIRE试验为临床Ⅲ期研究，使得carfilzomib联合那度胺和地塞米松获得了FDA的批准，用于治疗既往曾接受1～3线治疗的MM患者。该研究共792例患者被随机分为KRD组和RD组。carfilzomib组总有效率为87.1%，而对照组仅为66.7%，其中31.8%的患者达到CR，而对照组仅为9.3%。PFS提升至26.3个月，而对照组仅为17.6个月（HR=0.69，P=0.000 1）。两组的不良反应发生率相近，carfilzomib组的生存质量更高［30］。

另一项备受瞩目的临床Ⅲ期研究即endeavor临床研究，“头对头”地比较了硼替佐米和carfilzomib两种PI的临床疗效［30-31］。研究共纳入929例经过1～3线治疗的MM患者。全部患者被随机分为治疗组和对照组。治疗组为carfilzomib联合应用低剂量地塞米松，carfilzomib起始剂量为20 mg/m2，然后根据患者的情况调整至27 mg/m2。对照组为硼替佐米联合低剂量地塞米松。主要研究终点为PFS，ORR、DOR和OS为次要研究终点［31］。

在carfilzomib（KD）组，有50%患者获得超过18.7个月的PFS，而硼替佐米（VD）组仅为9.4个月（P＜0.001）。此外，KD组的总有效率为77%，VD组为63%，并且高于2级以上的周围神经系统不良反应发生率低于对照组（分别为6%和32%）。KD组的CR率为12.5%，VD组为6.2%，KD组明显优于VD组（P＜0.001）。但试验数据也表明，KD组治疗方案在高血压、呼吸困难、心衰、急性肾功能衰竭的AE发生率高于VD组。值得注意的是，endeavor临床研究的最新数据表明，KD组mOS为47.6个月，VD组为40.0个月，提示KD组较VD组OS延长了7.6个月（P＜0.001）。

3 尚处于临床研究阶段的Pl

ONZ-0912不具有口服生物活性，是因为四肽化合物无法通过肠上皮细胞屏障。研究表明，缩短肽链长度的三肽和二肽化合物能够通过此屏障而具有口服生物活性［32］。Zhou等［32］对三肽环氧酮的氨基酸侧链和氨基末端基团进行了筛选，可以口服给药的PI为ONX-0912，对蛋白酶体ß5亚基有很强的抑制活性。值得注意的是，ONX-0912也是非选择性PI。ONX-0912目前已开展多项临床试验，包括与地塞米松联用针对RRMM的多中心、开放临床Ⅰ/Ⅱ期试验（NCT01832727）和与来那度胺、地塞米松联用针对初期诊断的MM患者临床Ⅰ/Ⅱ期试验（NCT01881789）。上述PI的抗MM效果值得期待。

此外，还有GEP18770［33-34］及 NPI-0052［35］等 PI处于临床Ⅰ/Ⅱ期研究阶段。初期研究结果显示，上述PI均对RRMM患者治疗有效。此外，NPI-0052可透过血脑屏障，是中枢神经系统骨髓瘤具有前景的治疗药物［36］。

4 结语和展望

硼替佐米作为第一代PI，虽然极大地提高了MM的治疗疗效，但是迫于不良反应较大，耐药等问题，亟需寻找新型PI。carfilzomib和ixazomib在增强疗效，改善给药途径，降低不良反应，克服硼替佐米耐药等方面存在较大改进，已被FDA批准用于治疗RRMM。

基于不同的亚基结构及不同的功能，蛋白酶体可被分为组成型蛋白酶体和免疫型蛋白酶体。目前研究显示，选择性抑制免疫型蛋白酶体，可使抗骨髓瘤效应增强，不良反应降低［33］。可以推测，根据不同蛋白酶体的功能，精准开展PI相关研究，开发更为高效低毒的治疗方式，将是未来的方向。

综上所述，PI已经成为MM治疗的主要方法。根据循证医学证据，结合患者疾病状态、脏器功能和经济承受能力，科学并合理地应用PI及目前各种抗MM新药，必将揭开MM治疗新篇章。

[1]Lasker K,Förster F,Bohn S,et al.Molecular architecture of the 26S proteasome holocomplex determined by an integrative approach[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2012,109(5):1380-1387.

[2]Jung T,Grune T.The proteasome and the degradation of oxidized proteins:partⅠ-structure of proteasomes[J].Redox Biol,2013,(1):178-182.

[3]DeMartino GN,Slaughter CA.The proteasome,a novel protease regulated by multiple mechanisms[J].J Biol Chem,1999,274(32):22123-22126.

[4]Rock KL,Gramm C,Rothstein L,et al.Inhibitors of the proteasome block the degradation of most cell proteins and the generation of peptides presented on MHC classⅠmolecules[J].Cell,1994,78(5):761-771.

[5]Kuhn DJ,Chen Q,Voorhees PM,et al.Potent activity of carfilzomib,a novel,irreversible inhibitor of the ubiquitin-proteasome pathway,against preclinical models of multiple myeloma[J].Blood,2007,110(9):3281-3290.

[6]Ciechanover A.Proteolysis:from the lysosome to ubiquitin and the proteasome[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2005,6(1):79-87.

[7]Chen L,Madura K.Increased proteasome activity,ubiquitin-conjugating enzymes,and eEF1A translation factor detected in breast cancer tissue[J].Cancer Res,2005,65(13):5599-5606.

[8]Adams J.The development of proteasome inhibitors as anticancer drugs[J].Cancer Cell,2004,5(5):417-421.

[9]Hideshima T,Anderson KC.Biologic impact of proteasome inhibition in multiple myeloma cells-from the aspects of preclinical studies[J].Semin Hematol,2012,49(3):223-227.

[10]Kisselev AF,van der Linden WA,Overkleeft HS.Proteasome inhibitors:an expanding army attacking a unique target[J].Chem Biol,2012,19(1):99-115.

[11]Kloetzel PM.Antigen processing by the proteasome[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2001,2(3):179-187.

[12]Finley D.Recognition and processing of ubiquitin-protein conjugates by the proteasome[J].Annu Rev Biochem,2009,(78):477-513.

[13]Huber EM,Basler M,Schwab R,et al.Immuno-and constitutive proteasome crystal structures reveal differences in substrate and inhibitor specificity[J].Cell,2012,148(4):727-738.

[14]Loidl G,Groll M,Musiol HJ,et al.Bifunctional inhibitors of the trypsin-like activity of eukaryotic proteasomes[J].Chem Biol,1999,6(4):197-204.

[15]Groll M,Berkers CR,Ploegh HL,et al.Crystal structure of the boronic acid-based proteasome inhibitor bortezomib in complex with the yeast 20S proteasome[J].Structure,2006,14(3):451-456.

[16]Meng L,Mohan R,Kwok BH,et al.Epoxomicin,a potent and selective proteasome inhibitor,exhibits in vivo antiinflammatory activity[J].Proc Natl Acad Sci U S A,1999,96(18):10403-10408.

[17]Groll M,HuberR,PottsBC.Crystal structuresofsalinosporamideA(NPI-0052)and B(NPI-0047)in complex with the 20S proteasome reveal important consequences of beta-lactone ring opening and a mechanism for irreversible binding[J].J Am Chem Soc,2006,128(15):5136-5141.

[18]Kupperman E,Lee EC,Cao Y,et al.Evaluation of the proteasome inhibitor MLN9708 in preclinical models of human cancer[J].Cancer Res,2010,70(5):1970-1980.

[19]Chauhan D,Tian Z,Zhou B,et al.In vitro and in vivo selective antitumor activity of a novel orally bioavailable proteasome inhibitor MLN9708 against multiple myeloma cells[J].Clin Cancer Res,2011,17(16):5311-5321.

[20]Hou J,Jin J,Xu Y,et al.Randomized,double-blind,placebo-controlled phaseⅢstudy of ixazomib plus lenalidomide-dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma:China continuation study[J].J Hematol Oncol,2017,10(1):137.

[21]Moreau P,Masszi T,Grzasko N,et al.Oral ixazomib,lenalidomide,and dexamethasone for multiple myeloma[J].N Engl J Med,2016,374(17):1621-1634.

[22]Kumar SK,Bensinger WI,Zimmerman TM,et al.PhaseⅠstudy of weekly dosing with the investigational oral proteasome inhibitor ixazomib in relapsed/refractory multiple myeloma[J].Blood,2014,124(7):1047-1055.

[23]Kumar SK,Berdeja JG,Niesvizky R,et al.Safety and tolerability of ixazomib,an oral proteasome inhibitor,in combination with lenalidomide and dexamethasone in patients with previously untreated multiple myeloma:an open-label phaseⅠ/Ⅱ study[J].Lancet Oncol,2014,15(13):1503-1512.

[24]Alé A,Bruna J,Navarro X,et al.Neurotoxicity induced by antineoplastic proteasome inhibitors[J].Neurotoxicology,2014,(43):28-35.

[25]O'Connor OA,Stewart AK,Vallone M,et al.A phaseⅠdose escalation study of the safety and pharmacokinetics of the novel protea-some inhibitor carfilzomib(PR-171)in patients with hematologic malignancies[J].Clin Cancer Res,2009,15(22):7085-7091.

[26]Wang M,Martin T,Bensinger W,et al.PhaseⅡdose-expansion study(PX-171-006)of carfilzomib,lenalidomide,and low-dose dexamethasone in relapsed or progressive multiple myeloma[J].Blood,2013,122(18):3122-3128.

[27]Alsina M,Trudel S,Furman RR,et al.A phaseⅠsingle-agent study of twice-weekly consecutive-day dosing of the proteasome inhibitor carfilzomib in patients with relapsed or refractory multiple myeloma or lymphoma[J].Clin Cancer Res,2012,18(17):4830-4840.

[28]Siegel DS,Martin T,Wang M,et al.A phaseⅡstudy of single-agent carfilzomib(PX-171-003-A1)in patients with relapsed and refractory multiple myeloma[J].Blood,2012,120(14):2817-2825.

[29]Weiss L,Gary D,Swern AS,et al.Real-world analysis of the celgene global drug safety database:early discontinuation of lenalidomide in patients with myelodysplastic syndromes due to non-serious rash[J].Ther Clin Risk Manag,2015,(11):1355-1360.

[30]Stewart AK,Rajkumar SV,Dimopoulos MA,et al.Carfilzomib,lenalidomide,and dexamethasone for relapsed multiple myeloma[J].N Engl J Med,2015,372(2):142-152.

[31]Dimopoulos MA,Moreau P,Palumbo A,et al.Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma(ENDEAVOR):a randomised,phase 3,open-label,multicentre study[J].Lancet Oncol,2016,17(1):27-38.

[32]Zhou HJ,Aujay MA,Bennett MK,et al.Design and synthesis of an orally bioavailable and selective peptide epoxyketone proteasome inhibitor(PR-047)[J].J Med Chem,2009,52(9):3028-3038.

[33]Ettari R,Previti S,Bitto A,et al.Immunoproteasome-selective inhibitors:a promising strategy to treat hematologic malignancies,autoimmune and inflammatory diseases[J].Curr Med Chem,2016,23(12):1217-1238.

[34]Vogl DT,Martin TG,Vij R,et al.PhaseⅠ/Ⅱ study of the novel proteasome inhibitor delanzomib(CEP-18770)for relapsed and refractory multiple myeloma[J].Leuk Lymphoma,2017,58(8):1872-1879.

[35]Harrison SJ,Mainwaring P,Price T,et al.PhaseⅠclinical trial of marizomib(NPI-0052)in patients with advanced malignancies including multiple myeloma:study NPI-0052-102 final results[J].Clin Cancer Res,2016,22(18):4559-4566.

[36]Badros A,Singh Z,Dhakal B,et al.Marizomib for central nervous system-multiple myeloma[J].Br J Haematol,2017,177(2):221-225.