促性腺激素释放激素激动剂在妇产科的应用研究进展

张宁

GnRH是下丘脑分泌产生的一种十肽神经激素, 是下丘脑-垂体-性腺轴的关键神经内分泌调节因子, 对脊椎动物生殖的调控起重要作用。促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRH-a)是将天然的GnRH第6位和第10位上的氨基酸替换而得到衍生物。由于GnRH 5-6、6-7和9-10的肽键易裂解, 所以GnRH的肽链结构不稳定, 半衰期短。对第6位上氨基酸的替换可防止肽链裂解, 使半衰期延长, 并增强与相应受体的结合能力［1］。其在多种妇科疾病中应用广泛, 本文对GnRH-a在治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌病、性早熟、辅助生殖技术、保留化疗患者生育力等应用研究进展进行阐述。

1 GnRH-a的作用机制

GnRH是由下丘脑肽能神经元以脉冲方式分泌, 通过下丘脑-垂体-门脉循环进人垂体前叶, 与垂体前叶的GnRH受体结合, 刺激垂体前叶细胞合成促卵泡生成激素(FSH)和促黄体生成激素(LH), 通过血液循环刺激卵巢分泌性激素。GnRH分泌的脉冲幅度及频率可以调节促性腺激素的分泌,是下丘脑-垂体-性腺轴内分泌系统的关键信号分子。给予GnRH-a可以与GnRH竞争对垂体前叶中GnRH受体的结合,消耗GnRH受体数量, 降低对垂体的刺激作用, 抑制促性腺激素的释放。在最初应用GnRH-a后, 会对垂体产生一定刺激, 从而使FSH、LH和卵巢分泌性激素短暂升高。持续使用,则垂体功能受抑制, FSH、LH和卵巢分泌性激素水平明显下降, 机体处于低雌激素状态, 导致药物性闭经［2］。

2 GnRH-a的临床应用

2.1 子宫肌瘤 子宫肌瘤是女性生殖系统中最常见的良性肿瘤, 多见于生育期妇女, 为激素依赖性肿瘤［3］。近年来,随着微创技术的发展, 应用腹腔镜进行子宫肌瘤剔除越发成熟广泛。由于GnRH-a可以制造低性激素状态, 有效缩小子宫肌瘤体积, 可为手术治疗做准备。特别在一些巨大肌瘤病例中, GnRH-a的使用更有价值, 当肌瘤过大时, 会增加手术的难度和风险。已有研究表明［4］, 应用3～6个月的GnRH-a可使肌瘤体积减少50%。术前3个月使用GnRH-a的患者明显减少腹腔镜手术时间, 并且副作用小［5］。此外, 子宫肌瘤作为一种激素依赖性肿瘤, 所以在育龄期患者中术后复发率高, 术后应用GnRH-a可预防肉眼不可见小肌瘤长大, 巩固手术效果［6］。边立华等［7］对术后应用3～6个月GnRH-a的育龄患者进行随访至24个月, 应用GnRH-a组复发率低于对照组。

2.2 子宫内膜异位症 子宫内膜异位症是妇科常见疾病,是指子宫内膜生长在宫腔以外的组织或器官上, 常伴有痛经、腰骶部疼痛不适、月经异常和不孕等临床症状。目前腹腔镜是诊断和治疗子宫内膜异位症的首选方法, 但该微创方法不能根除微小病灶, 且术后复发率较高。GnRH-a能下调垂体促性腺激素分泌, 促使机体处于低雌激素水平状态, 从而抑制术后残留病灶复发［8］。胡燕等［9］研究发现, 腹腔镜联合GnRH-a治疗子宫内膜异位症的有效率明显高于单纯进行腹腔镜术的对照组, 总有效率高达94.55%, 对两组患者进行随访2年妊娠及复发情况对比, 联合治疗组妊娠率、生育率均较高, 复发率较低。

2.3 子宫腺肌症 子宫腺肌症指子宫内膜腺体及间质侵入肌层生长, 同时还伴有周围肌层细胞的增生与肥大, 形成弥漫性或局限性病变。GnRH-a对于子宫腺肌病的治疗也具有显著的疗效, Fawzy等［10］分别对应用地诺孕素与曲普瑞林治疗子宫腺肌症患者进行了一项随机对照研究, 结果显示, 两组药物对改善患者的盆腔痛症状效果相同, 但曲普瑞林在减少月经量及缩小子宫体积方面更加有效。此外, GnRH-a与曼月乐合用可用于有保留子宫需求的较大型子宫腺肌症患者。GnRH-a可以显著缩小子宫体积, 却因不良反应而无法长期应用, 曼月乐缩小子宫体积的作用较差, 且大子宫的子宫腺肌症患者应用曼月乐, 环移位及脱落风险高［11］。故两者合用可以扬长避短, 对治疗子宫腺肌症疗效好, 不良反应少。

2.4 中枢性性早熟 中枢性性早熟又称为GnRH依赖性性早熟, 是由于儿童下丘脑-垂体-性腺轴功能提前启动, 造成血清中促性腺激素和类固醇性激素浓度的提前升高达到青春期水平。GnRH-a可保持内源性的GnRH释放的脉冲和幅度不变, 同时其半衰期延长, 持续作用于受体, 使受体发生下降调节, 对下丘脑-垂体-性腺轴产生高度抑制作用, 停止性腺发育［12］, 故用于该疾病的治疗。刘毓等［13］研究发现,在治疗女性中枢性性早熟时, GnRH-a能有效降低患儿的性激素水平, 增加预测成年终身高, 并未出现明显严重不良反应。GnRH-a治疗终止后, 患者下丘脑-垂体-性腺轴功能恢复正常。从远期来看, 患儿的月经周期、生育功能、多囊卵巢综合征发生率及肿瘤风险与正常人群相比无统计学差异［14］。GnRH-a联用重组人生长激素(rhGH)治疗中枢性性早熟也有进一步的有效性和安全性评价, 联合用药可更好的改善患儿的预测成年终身高, 且无安全性问题［15］。

2.5 辅助生殖技术 GnRH-a现作为辅助生殖技术的常用药之一, 具有多种重要作用。GnRH-a通过对垂体GnRH受体的降调节作用, 可抑制过早出现的黄体生成素高峰和卵巢内局部高雄激素血症对卵泡发育的不良影响, 改善卵巢对促排卵治疗的反应性［16］。有研究报道应用GnRH-a促排卵可增加妊娠率, 减少卵巢过度刺激综合征的发生［17］。实施体外受精-胚胎移植的过程中, 提高妊娠率的首要问题是控制性促超排卵方案的选择, 目前GnRH-a长方案是广泛使用的促排卵方案, 但国内外推荐注射的长效GnRH-a剂量缺乏统一标准, 长效制剂注射后不可改变剂量, 因存在个体差异, 患者在注射GnRH-a长效剂后可能出现垂体抑制过深的现象。因此有研究比较了短效GnRH-a和低剂量GnRH-a长效制剂在控制性超排卵长方案中的应用效果, 低剂量GnRH-a长效制剂表现出了一定优势, 但剂量的选择仍需进一步研究［18］。

2.6 保留生育力 乳腺癌和卵巢癌是女性常见的肿瘤疾病,化疗是治疗疾病的主要方法之一, 但化疗药物在应用过程中会损伤卵泡, 导致月经紊乱或停经, 严重可致提前绝经及卵巢早衰, 严重影响患者生育能力, 特别对于青年患者是严重打击。随着肿瘤治疗方案的不断优化, 在治疗恶性肿瘤同时保留患者生育能力逐渐成为关注重点。GnRH-a可作为化疗过程中保护卵巢功能、保留生育能力的方法之一［19］。荟萃分析证明在HER-2阴性的早期乳腺癌患者化疗同时应用GnRH-a对防止化疗引起的卵巢功能损害是有保护作用的,可以减少卵巢早衰的发生风险［20］。对于卵巢癌患者, 有研究表明应用GnRH-a可提高月经恢复率和自然妊娠率［21］, 但仍需要大样本的进一步研究。

3 GnRH-a的不良反应

GnRH-a的主要不良反应有潮热、性欲减退、突破性出血、阴道干涩、烦躁、疲劳、头疼、抑郁等, 其主要原因是GnRH-a引起的雌激素过低。此外在连续使用GnRH-a＞ 6个月可引起显著的骨质流失［22］。临床上常应用反向添加疗法控制上述不良反应。添加的药物使体内雌激素水平维持在既不刺激子宫内膜增生, 又不引起围绝经症状和骨丢失的水平, 缓解围绝经期症状和骨丢失, 适用于3～6个月或更长时间应用GnRH-a的患者, 临床研究显示替勃龙、低剂量雌激素、天然药物提取物莉芙敏、中药坤泰胶囊在改善患者潮热、出汗、阴道干燥等症状及减少骨密度流失方面均有较好的疗效。但药物的使用剂量及开始反向添加的时机仍需进一步研究［23-25］。

4 小结

GnRH-a在妇产科疾病的治疗中应用广泛, GnRH-a使用时应注意把握适应证, 制定个体化给药方案, 尽可能降低不良反应的发生。随着更多大型临床试验研究的进行,GnRH-a在治疗妇产科疾病的临床疗效将得到更多肯定, 也为其安全性及进一步应用提供更多证据。