慢性胰腺炎胰腺外分泌功能不全的诊断与治疗

张昀昊， 崔乃强

慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）是胰腺外分泌功能不全（pancreatic exocrine insuffciency，PEI）常见的病因。CP患者后期常出现胰酶分泌和/或活性不足，出现脂肪泻、消瘦、营养不良等表现。目前临床中治疗PEI一般应用胰酶制剂，补充胰酶，改善消化和吸收功能，但是临床效果并不理想。本文从定义、临床表现、诊断技术、治疗及不足对CP合并PEI的研究情况进行综述。

1 概念

正常胰腺具有内分泌和外分泌双重功能，对食物的消化、吸收和营养物质代谢具有重要作用。通过胰腺外分泌产生的脂肪酶、淀粉酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶等，并依靠其酶促水解作用，消化和吸收食物的营养成分。CP是一种以胰腺腺泡、导管和胰岛细胞持续性破坏及进行性纤维化为主要特征的慢性炎症性疾病[1]。这种渐进的，不可逆转的形态改变通常导致胰腺组织逐渐萎缩，正常腺体组织被纤维组织取代、胰管扩张和/或狭窄、在胰管中形成结石、在实质中形成钙化以及形成假性囊肿，在疾病晚期伴随胰腺内、外分泌功能逐渐丧失[2]。发生PEI将导致营养物质消化和吸收不良。

在西方国家，CP的年发病率为4～12例/10万人[3]，大约50%以上的CP患者可能合并PEI[4]，而随着疾病程度不同，PEI的发生率也存在不同，早期发生率约为30%，疾病后期发生率高达85%[5]。

2 临床表现

CP患者的临床症状差异较大，80%～90%的患者以腹痛为突出表现[1]。随着疾病的进展，疼痛发作的频率和严重程度逐渐增加，最终导致慢性疼痛，以及胰腺功能永久性损害，出现消瘦，吸收不良，厌食，腹泻，黄疸、以及血糖变化等症状。而合并PEI和糖尿病，将极大影响患者的生存期，一般中位生存期为15～20年[6]。

由于胰腺外分泌部分具有较强的功能储备能力，直到胰腺外分泌功能损失＞90%才会出现PEI[7]，一般CP发展5～10年后可出现严重的PEI[1]。CP合并PEI可以降低脂肪的吸收，这也包括必需脂肪酸，脂溶性维生素A、D、E和K，同时还有钙、镁、锌、硫胺素和叶酸的吸收障碍[8]。故而CP患者可因PEI程度、饮食等因素表现出各种各样的营养缺乏症和临床症状。当粪便脂肪排泄＞ 7 g/d时，可以出现脂肪泻、腹泻、肠胃气胀或体重减轻等严重PEI表现[9]。严重的PEI如不经治疗加之长期营养不良还会导致其他健康问题[10]，增加发生心血管疾病[11]和感染[6]的风险。

3 诊断方法

在临床实践中，可能难以诊断，特别是在患者症状较轻的早期阶段，患者经常可以进行饮食调整以减轻症状。血清学检查可能出现脂溶性维生素，微量元素和脂蛋白降低[12]。对具有临床症状的患者可给与试验性胰酶替代治疗，通过治疗效果诊断PEI[13]。

直接胰腺功能检查，即直接通过十二指肠收集胰液，测定胰酶的含量，是评估胰腺外分泌功能的最敏感和特异的方法[14]，包括促胰泌素-促胰液素试验和Lundh试验。然而，直接测试受成本、持续时间和具有侵入性在临床应用受限。

PEI诊断的金标准是为期3天的粪便脂肪定量和测定脂肪吸收系数（即Van de Kamer测试）[15]。粪便脂肪定量要求病人严格控制饮食，每天服用100g脂肪，连续5天，并在最后3天收集并处理所有粪便，若脂肪含量大于7 g/d则认为存在脂肪泻。但这些对患者和工作人员来说都是麻烦和不愉快的[14]。

在过去的20年中，间接方法的使用变得越来越普遍，包括粪便弹性蛋白酶和粪便脂肪的测量，这些测试更容易在多种环境下进行。胰弹性蛋白酶1可以在胃肠道中稳定存在，通过检测粪便中弹性蛋白酶1（Fecal elastase-1，FE-1）的浓度可以反映胰腺分泌功能，是目前临床应用最多检测方法[16]。但是如果粪便样品松散可能会稀释和降低弹性蛋白酶水平并产生假阳性结果，所以粪便样本最好是成形便[16]。采用酶联免疫吸附法测定FE-1对中度PEI敏感性较高，重度PEI敏感性最高，且与直接试验相比具有较高的特异性[17]。普遍认为FE-1≤200 μg/g粪便即可认为存在PEI，100～200 μg/g粪便的水平通常表示轻度至中度的损害，而＜100 μg/g粪便的水平反映了严重的PEI[10]。值得注意的是，在PEI不典型的病人，如合并HIV感染，晚期肾病和肠易激综合征，可使FE-1降低[18]。FE-1水平和脂肪吸收系数之间的相关性较差，使得FE-1应用于临床研究的价值较低[19]。此外，由于FE-1不受胰酶治疗的影响，因此测试前不需要停止胰酶的使用。不幸的是，这也意味着与直接测量脂肪吸收不同，FE-1检测对于监测对胰酶替代疗法的反应是无效的[5]。

其他用于PEI诊断的测试包括13C-混合三酰甘油呼吸试验（13C-labeled mixed triglyceride breath test，13C-MTGBT）、N-苯甲酰-L-酪氨酸-对氨基苯甲酸（N-benzoyl-L-tyrosyl-para-aminobenzoic acid，BT-PABA）试验和胰泌素增强MRI检查等。在13C-MTG-BT中，患者摄入少量13C标记的甘油三酯，其被肠内的脂肪酶降解为13C标记的脂肪酸。被吸收的13C脂肪酸被肝脏代谢，13CO2被呼出，呼出气中较低的脂肪酶活性与较少的13CO2有关，该方法检测脂肪消化不良的灵敏度＞ 90%[20]。这个测试也可以用来评估胰酶替代疗法的疗效[21]。BT-PABA试验通过测定尿液中分解物PABA的含量反映患者的胰糜蛋白酶水平，间接的反映胰腺外分泌功能，但其检测轻度PEI时仍缺乏有效性[22]。胰泌素刺激下的增强MRI检查是通过给予外源性胰泌素刺激后行磁共振胰胆管成像检查，观察十二指肠充盈程度、胰管直径和胰腺实质变化，来评估PEI[23]。此外研究发现，超声内镜检查胰管扩张和胰腺钙化与PEI有明显相关性[24]。虽然有研究证实内镜功能检查和胰泌素增强MRI在诊断PEI中的具有一定作用，但是仍需要进一步的循证研究[25]。

4 治疗

PEI的治疗目标是改善消化功能使之恢复正常，缓解PEI相关症状并防止疾病进一步发展。饮酒、吸烟则是CP和胰腺癌的危险因素，可减低胰腺外分泌功能[26-27]，因此所有CP患者伴或不伴PEI均应鼓励戒烟、戒酒。由于PEI可以导致消瘦和脂溶性维生素缺乏，建议每日膳食摄入足够的热量和正常的脂肪含量，通过优化胰酶剂量和质子泵抑制剂辅助治疗，大多数PEI患者可以耐受正常脂肪饮食[11]。

胰酶替代疗法（pancreatic enzyme replacement therapy，PERT）是PEI治疗的基石。通常认为粪便排泄异常，脂肪泻和/或体重减轻的患者是PERT的适用人群[11]。PERT的目的是通过给与外源性胰酶，补偿内源性酶分泌缺陷，纠正消化不良和吸收不良，并改善外分泌功能丧失所引起的症状，从而有助于实现正常的营养状态[28]。为了达到这个目的，伴随胃排空一起输送到十二指肠的外源性胰酶必须能够改善消化和营养吸收[13]。未保护的脂肪酶在胃酸性环境（pH≤4）中不可逆转地失活被认为是药物治疗失败的重要原因，因此，抑制胃酸分泌已被用于防止脂肪酶失活[21]。而且PEI患者胰液中碳酸氢盐分泌减少，餐后十二指肠pH降低，导致口服给予的外源性胰酶失活。故现代胰酶制剂将胰酶单位封装在微球体或微型片剂中，且这些制剂的直径和pH相关的释放动力学各不相同，为了达到最佳治疗效果，制剂应与膳食一起服用[29]。目前对PERT的最佳剂量尚无统一定论。西班牙胰腺俱乐部[30]推荐每餐初始剂量40000～50000 IU脂肪酶，随症状变化逐渐增加剂量；同时建议适当加餐并服用25000 IU脂肪酶，不推荐限制脂肪食物的摄入。澳大利亚则推荐每餐服用25000～40000 IU脂肪酶[31]。在随机对照试验中[32]，PERT改善了PEI患者的脂肪吸收系数，临床症状和生活质量。PERT现在越来越多地被认为是消化不良的一种治疗方法，而不是一种抑制CP患者腹泻的方法[33]。因为高达70%的CP患者接受PERT后仍存在脂肪泻等症状[34]。Trang等[29]认为目前PERT效果不佳的原因包括：胰酶剂量不足；胰酶微球制剂在胃中过早打开，被胃酸灭活；在胃排空过程中胰酶和营养物质分离，使酶微球制剂残留胃中；十二指肠和小肠pH值低，不能为脂肪酶提供最佳的条件；肠溶包衣在小肠中溶解延迟等。

中医临床研究发现[35]，多数PEI患者辩证属脾虚证，具有腹痛、腹泻、腹胀、食欲减退、消瘦等症状。中医对CP的认识最早见于《内经》，其记载了类似CP的症状。《素问·论脏》中有“脾病者，虚则腹满肠鸣，飨泻食不化。”指出了脾虚，水谷不化，可导致泄泻等胃肠道症状，这与CP后期PEI引起的脂肪泻症状相符。根据中医“整体观念”、“辨证论治”的原则，虚证治本为主，则应健脾益气。众多医家采用升阳益胃汤、参苓白术散、柴胡疏肝散等方剂治疗CP，取得了良好的临床效果[36]。现代研究发现[37]，《伤寒论》经典方小柴胡汤可以提高CP大鼠模型的PABA代谢，具有改善胰腺外分泌功能的作用。

5 其他影响PERT治疗效果的因素

目前所有的胰腺分泌试验都有一个缺点，就是忽略了消化道内其他可能改变胰酶作用的因素，影响PEI的诊断。如果增加PERT剂量和PPI辅助治疗后仍无效，应该修改PEI的诊断，并考虑可能共存和/或其他消化不良的原因，如小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）[14]。SIBO是细菌负荷增加的一种状态，导致过度的发酵和炎症，出现不良的临床症状，包括吸收不良，腹部不适，腹泻，便秘和腹胀。Capurso等[38]分析发现SIBO可以使高达92%的CP复杂化，其症状可与PEI相混淆，有手术史和大量吸烟者发生率更高，而SIBO可能还与大肠微生物失衡有关。研究发现[39]，CP患者肠道中双歧杆菌和乳酸菌的水平较低，大肠埃希菌，粪肠球菌和屎肠球菌的水平较高。双歧杆菌和乳酸杆菌属于乳酸菌组，被认为是增益健康。CP患者双歧杆菌水平的降低与PERT治疗失败之间的关系仍不明确。最近的研究表明[40]PERT可以改变CP动物模型的肠道内菌群分布，诱导有益菌增殖，从而帮助改善消化吸收功能。但CP与肠道微生态的关系尚复杂仍需继续研究，或许可以为改善临床症状的提供一种新的途径。

CP患者的生活方式同样也可能影响PERT的效果。酒精性CP患者的生活方式通常以过度饮酒和吸烟为特征，许多患者在疾病进展期通常会继续饮酒，由于进食引起的疼痛限制了他们的食物摄入量，并且在一些情况下，食物摄取或多或少地被酒精、烟草代替[41]，这些因素可能进一步导致食物摄入不足和营养不良。由于疼痛，患者会服用阿片类药物，而阿片类药物对胃肠蠕动具有抑制作用，因此可能影响药物吸收，并使营养状况进一步恶化。

6 展望

CP患者的营养问题已经引起研究者越来越多的关注。使PEI患者的脂肪吸收恢复正常仍然是一个尚未完全解决的目标。进行性胰腺外分泌和内分泌功能减退，营养素缺乏，吸收不良等问题对患者的营养状况提出了越来越大的挑战。CP存在复杂的病理生理学改变，胰酶分泌障碍、胃肠道内pH变化、胃肠道运动障碍和菌群失调等因素共同导致吸收不良，也影响外源性胰酶的吸收。尽管许多患者使用PERT获得令人满意的临床结果，但是使脂肪吸收正常化的经验很少。增加脂肪酶的服用量很少能够完全消除脂肪泻，同时会增加治疗成本；PPI辅助治疗及肠溶酶微粒制剂的研制能有效提高PERT的疗效，但是患者消化功能障碍、吸收不良仍然存在。这使我们不得不考虑CP合并PEI的综合治疗及个体化治疗。中医辩证施治在临床治疗中得到广泛认可，肠道微生态调节作用与疾病关系复杂，两者正被越来越多的学者关注，均需要进一步深入研究。