醛固酮合酶基因多态性与原发性高血压相关性的meta分析

孙淑乐，张林，王克杰，牛家峰＊，武红艳

(新乡医学院，河南 新乡 453003；*菏泽医学专科学校)

进入本世纪以来，随着社会变革、人口老龄化以及生活方式的改变，我国原发性高血压(essential hypertension，EH)发病率呈明显上升趋势。每年死于心脑血管疾病的患者中有将近一半是由于高血压引起的，因此，我国已经将高血压归纳为公共卫生的范畴。由于原发性高血压的发生可能受遗传因素和环境因素的共同作用，因此，寻找原发性高血压的易感基因成为研究的热点。血压的调节主要通过神经和体液进行，而肾素-血管紧张素-醛固酮（renin an⁃giotensin aldosterone system，RAAS）系统在高血压的发生发展中具有相当重要的作用。醛固酮合酶（CYP11B2）是RAAS系统的主要限速酶之一，近年来多种族人群中研究结果显示其基因启动子区域-344C/T基因多态性与原发性高血压及其相关指标有相关性，但尚未有一致性结论[1-5]。鉴于此，本研究对现有的关于CYP11B2（-344C/T）基因多态性与中国汉族人群原发性高血压的相关报道进行了Meta分析，希望能够寻找原发性高血压发生的遗传易感因子，为原发性高血压的临床和科研提供医学循证依据。

1 对象与方法

1.1 文献检索 以“原发性高血压/essential hyperten⁃sion、“醛固酮合酶/CYP11B2”和“基因多态性/poly⁃morphism”为检索词，检索PubMed数据库、维普中文科技期刊数据库（VIP）、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（WanFang Data）、中国生物医学文献数据库（CBM）等有关醛固酮合酶基因与原发性高血压的相关性研究。

1.2 文献筛选 纳入标准：(1)国内外公开发表的病例对照性研究，并提供病例组及对照组人群CYP11B2基因各基因型频率。语言为中文或英文；研究对象为中国汉族人群。(2)原发性高血压定义明确，以1999年世界卫生组织/国际高血压协会（WHO/ISH）诊断标准为标准，收缩压(SBP)≥18.67 kPa或舒张压(DBP)≥12.0 kPa。(3)所有文献均是CYP11B2基因多态性与原发性高血压的相关性，或CYP11B2基因联合其他相关基因对原发性高血压的关联性，但也对CYP11B2基因单独做了分析，本文只取其中CYP11B2基因的相关性作分析。(4)同一资料选取发表资料最完整的文献入选。

排除标准：(1)研究对象为非中国汉族人群。(2)继发性高血压。(3)无法获得基因位点频数分布。(4)重复发表。

两位研究者对现有的关于CYP11B2多态性与原发性高血压的相关报道进行搜集整理分析，根据纳入和排除标准进行文献筛选和数据提取。

1.3 统计学处理 (1)Hardy-Weinberg检验：对检索到的所有研究的对照组CYP11B2（-344C/T）基因型多态频率进行卡方检验。(2)Meta分析方法采用Stata软件(version 8.2：Stata公司，College Station，TX)进行分析。分别在显性、隐性和加性三种遗传模式下，计算比值比(OR)和95%置信区间(CI)评估CYP11B2（-344C/T）基因多态性与原发性高血压的相关性。异质性检验采用Q统计量的I2检验分析，P＜0.01表示存在显著性差异。如果没有异质性则采用固定效应模型计算每个研究的OR值，否则采用随机效应模型。发表偏倚通过Begg’s检验(漏斗图)和Egger’s线性回归检验，P＜0.05表示存在显著性差异。

2 结果

2.1 纳入文献基本情况 共纳入文献29篇关于CYP11B2（-344C/T）基因多态性与原发性高血压相关性的文献[3-32]，包括9661例原发性高血压病例和8248例对照个体。纳入文献基本具体信息见表1。所有文献的对照人群的基因型分布频率均符合Har⁃dy-Weinberg平衡。

2.2 Meta分析结果 CYP11B2（-344C/T）基因多态性与原发性高血压的相关性和异质性检测结果见表2和图1。由表2可知，TT vs.CC+TC和C vs.T两种遗传模式间异质性检验P＜0.01故采用随机效应模型分析。在TT+TC vs.CC、CC+TC vs.TT和C vs.T三种模型中，结果均具有统计学意义（P＜0.05），也就表明CYPllB2(-344C/T)基因多态性和原发性高血压的发生具有相关性，即CYPllB2(-344C/T)基因为原发性高血压发生的遗传易感因子。

2.3 发表偏倚 采用Egger's检验来评估发表偏倚。由表2可知，Egger’s检验结果提示三种模型中，差异均无统计学意义(P值分别为O.580、317、0.522)，表明不存在发表偏倚。Egger’s检验结果漏斗图见图2。

表1 CYP11B2（-344C/T）基因多态性与原发性高血压相关性病例对照研究的文献基本情况

表2 不同遗传模式下CYPllB2(-344C/T)多态性与原发性高血压ORs和95%CI

图l CC vs.CT+TT模型下CYPllB2(-344C/T)与原发性高血压在中国汉族人群中的相关性分析森林图

图2 CC vs.CT+TT模型下的发表偏移漏斗图

3 讨论

CYP11B2基因属于细胞色素P450基因超家族，定位于8q22，总长约为7 kb，其编码蛋白醛固酮合成酶可催化脱氧皮质酮逐步生成皮质酮、18-羟皮质酮和醛固酮。-344T/C变异位于CYP11B2基因顺式作用元件SF-1因子结合区，该变异可影响CYP11B2基因启动子与SF-1因子结合，进而影响醛固酮合成酶mRNA的转录和醛固酮的合成分泌，从而间接影响血压水平[33]。目前，CYPllB2基因是原发性高血压易感基因的关注热点，但是相关研究报道关于CYP11B2(-344T/C)基因多态与原发性高血压的关系，得出的结论不一致。为明确二者的关系，本研究收集国内外关于CYP11B2(-344C/T)多态性与中国汉族人群原发性高血压关联的研究结果29篇，通过对共计17，909例个体进行荟萃分析，结果表明CYP11B2(-344C/T)基因多态性与原发性高血压两者之间具有一定的相关性，-344C/C基因型为原发性高血压发生的遗传易感因子。

本结果与在Li等[34]2012年发表的该位点与EH相关性meta分析中发现，他们是在25篇相关研究共29个人群。CYP11B2(-344C/T)基因多态性与EH具有显著相关性，且这种相关性在中国汉族人群中表现尤为突出。CHENG等[35]在2009年(纳入18篇相关研究)也有相关的Meta分析结果，在中国人群中–344C等位基因和CC基因型与高血压易感性相关，并且在不同地区CYP11B2(-344C/T)等位基因频率也不相同。另外，在2012年Takeuchi对日本人群的一项大样本量的全基因组关联分析研究发现CYP11B2(-344T/C)与高血压、收缩压及舒张压三项指标均相关(P＜0.001)[2]。

但是在2014年王丽娟[36]、2013年叶雯婧[37]以及2011年杨静[38]等的荟萃分析结果均表明CYP11B2(-344C/T)基因多态性与中国汉族原发性高血压不具有相关性。这与本次研究结果相反，分析其原因可能为纳入文献标准及数目的差异性，本次研究合并分析的文献为近10多年来国内研究并公开发表的文献，研究是根据原发性高血压诊断和分类标准来确定病例，是目前所报道中分析文献数目最多，纳入样本量最大的一次荟萃分析，其结果具有一定的可靠性和稳定性，具有一定的参考价值。

本研究尚存在一定的局限性。其一限制不足之处是没有进行南方和北方分组，进一步对亚组间进行荟萃分析。考虑中国南方和北方分组界限是秦岭淮河，但是现在人群流动比较大，这样分组的意义不是很大。再者入选的研究存在一定的异质性。异质性的来源可能是未知的一些混杂因素，目前尚不能明确。最后原发性高血压是多基因遗传病，具有高度的遗传异质性，单个基因多态现象影响可能是微弱的。将其他相关基因纳入原发性高血压易感的探索范围，例如CYP11B2-344C/T与CYP11B1之间的连锁不平衡，它们可共同促进醛固酮的合成，进而增加原发性高血压的易感危险。如若综合考虑基因与基因和基因-环境相互作用的影响，将会更加明确CYP11B2(-344C/T)基因多态性与原发性高血压的易感关系。

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