大血管闭塞发病机制对再通治疗策略的影响

李兴强， 高永亮综述， 高连波审校

在中国,卒中是导致患者死亡的主要疾病,22.45%的患者死于卒中,是冠心病的3倍,卒中人群中大约65%是缺血性卒中[1]。在所有急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)患者中,大血管闭塞(large vessel occlusion,LVO)患者占35%～40%,且具有明显的种族差异性,白种人主要为颅外大动脉粥样硬化性,而亚洲人主要为颅内大动脉粥样硬化病变,33%～50%的中国AIS患者为颅内大动脉粥样硬化病变[2]。

2015年以血管内治疗AIS的多中心随机临床试验(multicenter randomized clinical trial of endovascular treatment for acute ischemic stroke in the netherlands,MR CLEAN)为首的几大随机对照研究结果发表以来,MT对于颅内前循环LVO的有效性和安全性得到证实[3～7]。2015年AHA/ASA血管内治疗指南指出,在发病4.5 h内静脉溶栓基础上,由前循环LVO引起的NIHSS评分≥6分且ASPECTS评分≥6分的AIS患者,6 h内开始血管内治疗较保守治疗是明显获益的,推荐进行MT治疗(Ⅰ级证据,A级推荐)[8]。2018年的DAWN及DEFUSE Ⅲ研究再次给神经介入医师对广泛开展的取栓治疗以极大的鼓励。研究入组的时间标准为发病至随机化时间6～24 h,并且取栓组较对照组显示出显著优势,预示着超时间窗卒中患者治疗的黎明来临。临床研究者在欢呼雀跃的同时,也应该保持清醒的头脑,针对不同发病机制的LVO的AIS患者,血管内治疗及再通策略不尽相同,在治疗前明确发病机制对评估侧支循环及预后显得尤为重要。

在AIS患者中,针对不同发病机制所引起的LVO,不仅再通策略各不相同,而且其病理改变、对机械取栓(mechanical thrombectomy,MT)及抗栓治疗的反应也不一样。LVO型AIS分型主要包括：心源性栓塞(cardioembolism,CE)型、供血动脉粥样硬化(feeding artery athersclerosis,FAA)型、混合病因型、病因不明型。其中CE型和FAA型是主要的两种病因。CE型主要为心房颤动(atrila fibrillation,AF)所致心源性栓子脱落堵塞大血管。FAA型里又包括：导致动脉严重狭窄的动脉粥样硬化斑块上原位血栓(in situ thrombosis,IST)形成、导致动脉轻度狭窄的动脉粥样硬化斑块上IST形成、慢性动脉粥样硬化闭塞、原位血栓脱落导致动脉到动脉栓塞、动脉粥样硬化斑块脱落导致动脉到动脉栓塞。混合型主要为心源性栓子堵塞存在动脉粥样硬化斑块所致狭窄的大血管上。

不同的发病机制影响治疗策略。FAA型虽然有相对丰富的侧支循环及更大面积的缺血半暗带,且再通治疗的时间窗也相对较长,但对静脉溶栓及MT的反应较差,且常发生MT术后血管再闭塞及残余重度狭窄。因此,常常需要补救性的血管成形术及支架置入术(rescue stenting,RS),而且需要给予更强的抗血小板治疗策略去预防再闭塞及支架内血栓形成,这时主要依据的是医生的经验进行个体化治疗。与FAA型不同,CE型侧支循环相对较差,再通时间窗短,但对静脉溶栓及MT的反应较好,术后抗栓也不用过强。本研究旨在总结引起LVO的AIS的不同发病机制对治疗策略所造成的影响。

1 不同发病机制对侧支循环的影响

当供血动脉出血严重的狭窄或闭塞时,侧支循环可以代偿部分缺血脑组织的血流。侧支循环主要包括Willis环(Circle of Willis,CW)、颅内外大血管的吻枝、连接大动脉远端的软脑膜动脉。前者为一级侧支,后两者为二级侧支。

一级侧支循环的功能主要依靠CW的完整性。如果一个完整的CW存在,在发生慢性闭塞,甚至是近端血管急性闭塞时,通常都能代偿缺血脑组织降低的血流量。然而,很多人的CW都存在部分存在缺失或发育不全,进而导致无法充分代偿。二级侧支受到更多因素的影响。先天因素可能主要为基因的影响,动物实验证实基因背景可能决定了二级侧支在胚胎期的发展及成年后的完整性[9]。后天的因素包括年龄、高血压、吸烟和动脉粥样硬化,都可能影响二级侧支[10]。另一个影响二级侧支循环形成的因素就是LVO的速度,那是因为二级侧支循环血管管径(50～400微米)太小,需要更多的时间去完成开放。当软脑膜侧支都严重缺乏时,则需要通过一个长期的病理过程去形成三级侧支循环—新生毛细血管。

因此,在不考虑CW完整性的情况下,影响LVO的患者侧支循环状态的主要还是发病机制。较CE或大动脉栓子脱落导致的LVO,FAA所致严重狭窄或闭塞通过一个缓慢的过程,更易形成良好的侧支循环。大量研究也证实,颅内动脉粥样硬化性重度狭窄是软脑膜侧支形成的重要影响因素,较CE的AIS患者,FAA型的AIS患者有更大面积的PWI/DWI不匹配,也就是提示存在更多的缺血半暗带[11]。CE型则存在更高的NIHSS评分、更大的基线梗死体积以及更快的梗死体积的增长[12]。当LVO是由于易损斑块上急性的原位血栓形成引起时,侧支循环的改变就类似于心源性的闭塞。

2 不同发病机制对再通治疗效果的影响

再通治疗包括静脉溶栓及MT治疗,目前已成为LVO引起的AIS的一线治疗策略,而且成功的再通与良好预后明显相关。由于栓子成分的不同,对再通治疗反应明显不一样。FAA栓子主要为纤维蛋白>60%的白色血栓,而CE栓子主要为红细胞>50%的红色血栓。红色血栓易再通,且渗透性好,白色血栓不易再通,且易出现血管壁的损伤,诱发血栓再形成,甚至血管再闭塞。血栓的渗透性与再通率密切相关,心源性栓子或新形成的原位血栓渗透性好,再通治疗后梗死体积小,临床预后好[13]。有研究证实,相对于大脑中动脉M1段FAA型闭塞的患者,CE型的患者使用阿替普酶静脉溶栓再通更快,更完全[14]。一项回顾性分析显示,在1031例存在MCA高密度征的AIS患者中,经阿替普酶静脉溶栓治疗后,复查头部CT,CE型患者高密度征消失的比率要高于FAA型患者,提示CE型再通率要高于FAA型[15]。在76例动脉溶栓的患者中,FAA型的LVO患者,再通失败率为49%,而CE型的LVO失败率仅为2%[16]。有一些LVO的影像学特点可以在一定程度上预判AIS患者的发病机制,可以做来预测再通治疗效果的指标。有研究证实,血栓高密度征提示红细胞组成比例较高,提示存在CE型的发病机制[17]。在非增强CT扫描(NCCT)上低密度的血栓提示可能是FAA型[18]。

3 不同发病机制对残余狭窄及MT后再闭塞的影响

大血管狭窄近端的血栓堵塞导致的LVO,可以是心源性栓子脱落也可以是上游大动脉粥样硬化斑块脱落,由于血管存在狭窄,血栓无法通过狭窄部位导致血管闭塞,且血栓与血管壁贴合不是很紧密,这种血栓更容易被取栓支架取出或抽吸。在这种情况下,血管壁在再通时往往能不被损伤。IST导致LVO的是在动脉粥样硬化斑块病变的基础上形成的,IST依附的责任斑块往往与血管贴合紧密,但形成重度狭窄时,很难通过MT改善。而CE型栓子与血管贴合不紧密,易于完全再通。因此,在FAA型的LVO在MT治疗后更容易出现残余狭窄。

在很多FAA型LVO患者中,MT治疗后若存在重度残余狭窄,前向血流差,反复再闭塞,往往是血管成形术及支架置入术的指征[19]。当斑块上的IST通过溶栓或MT去除后,责任斑块再次暴露在血液中,可能再发IST形成,导致血管再闭塞[20]。通过分析取出血栓的病理和再通率的关系中可以发现,动脉粥样硬化性栓子往往提示再通率低[21]。很多研究分析指出,FAA型LVO在MT治疗后更容易出现立即的再闭塞,且明显高于CE型[22]。在动脉粥样硬化性LVO患者即使经过补救性血管成形或支架置入术,最终的血管重构程度还是相对较低的。在椎基底动脉系统出现LVO的患者中,虽然CE和FAA的再通率相似,但CE的临床预后要好一些。

4 不同发病机制对再通后抗血小板策略的影响

目前指南规定,静脉溶栓后24～48 h给予阿司匹林早期预防再发血栓对临床预后的改善是获益的,在24 h内给予阿司匹林或其他抗血小板药物是不允许的。2015年的指南也没有对静脉溶栓后血管内治疗患者的抗血小板策略做任何修改,提示在静脉溶栓、MT、桥接治疗后立即启动抗血小板治疗是不被推荐的。

然而,FAA型AIS患者在静脉溶栓或MT后常出现血管再闭塞,特别是部分再通或存在同侧颈动脉狭窄的患者更易出现血管再闭塞,导致临床预后不良。可能是纤溶物质及血管内皮损伤可共同作用,诱发血小板活性及二次血栓形成,导致再闭塞。基于再闭塞的发病机制,抗血小板药物有可能起到预防血管再闭塞的作用。然而,静脉溶栓后90 min内使用静脉阿司匹林被证实对预后无明显改善且增加SICH发生率。

近年来,很多研究证实非肽类糖蛋白Ⅱb/Ⅲa血小板受体拮抗剂具有强效抑制血小板聚集功能。有研究指出,阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班3种静脉Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂已被证实可以应用于AIS的治疗中。替罗非班同阿昔单抗、依替巴肽不同,半衰期很短,只有4～8 h,停用2 h血小板功能就能恢复,这使得替罗非班更适合治疗AIS患者。在一些列小样本研究中,单独使用替罗非班、替罗非班联合静脉或动脉溶栓、替罗非班联合桥接治疗,替罗非班的有效性及安全性得到证实。针对FAA型LVO患者,在MT治疗后,推荐替罗非班24 h后序贯双联抗血小板治疗3～6个月。在FAA型LVO的AIS患者中,对残存的重度狭窄性补救性血管成形术或支架置入术往往是很有必要的,常规需要在术前或术后给予抗血小板药物防治支架内血管形成,替罗非班已成为目前最常用的抗血小板药物[23]。在MT治疗中,第一次MT治疗失败时,替罗非班可以增加第二次MT治疗的再通率。然而,不得不承认替罗非班在LVO的AIS中的应用是一般经验性的,最佳的剂量及作用时间仍未建立。除此之外,目前的证据尚不足以证明替罗非班不存在潜在的出血风险。因此严格筛选出血风险较低的患者使用抗血小板治疗是十分有必要的。

针对于CE型的LVO的AIS患者,在MT治疗后常常建议单抗或双抗2 w后序贯抗凝治疗。由于CE型患者侧支循环较差,出血转化风险高,常常需要考虑梗死体积后慎重决定抗血小板决策。有研究证实,相对于FAA型,CE型从再通后的替罗非班治疗中获益要低,且出血风险相对高,因为CE本身就是SICH的独立危险因素。在80例MCA或ICA闭塞的AIS患者中,房颤与静脉溶栓和动脉溶栓后症状性颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhage,SICH)呈明显相关性[24]。在一回顾性研究中发现,8 h内行血管内治疗前循环LVO的AIS患者,AF患者具有更高的脑实质出血的风险[25]。

5 不同发病机制对他汀效果的影响

他汀具有降脂和抗氧化的作用,可改变内皮氮氧化酶及炎症因子的表达、激活血小板的活性、改善脑血液动力学、增加粥样硬化斑块的稳定性[26]。然而,他汀在血管再通治疗中也存在增加出血的风险。在他汀的临床效果中仍存在争议。近期的一个研究证实,静脉溶栓治疗中,他汀在改善远期预后的同时,同样也增加了SICH的风险[27]。由于动脉硬化斑块是他汀的一个主要的作用目标,FAA型的LVO较CE型更能从他汀的治疗中获益。发病机制在AIS患者再通治疗后应用他汀治疗的选择上的影响应进行进一步的研究。

6 结语与展望

建立个体化的再通机制的先决条件是快速及准确的判断LVO型AIS患者的发病机制。传统的病因诊断工具包括TOAST分型及中国的CISS分型。通过结合分型与临床及影像学特征,存在或不存在大血管狭窄或CE风险,判断AIS患者的发病机制。

然而,在紧急情况下,并不能快速的明确发病机制。在急诊室中,CE型的AIS患者往往缺乏AF的证据。FAA型LVO有时不能明确是慢性闭塞还是由IST引起。由于传统分型系统的缺陷,在急诊再通治疗过程中仍期待新工具的出现。针对LVO型AIS患者,更加规范及可行的急诊临床发病机制分型急需建立。