接触蛋白相关蛋白2抗体和富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1抗体均阳性的Morvan综合征1例报告

赵清青, 艾明达, 艾青龙

莫旺综合征(Morvan Syndrome)是一种罕见的自身免疫性疾病,以周围神经过度兴奋、自主神经功能障碍和脑病为主要表现,通常与电压门控钾离子通道复合物(voltage-gated potassium channel,VGKC)的自身抗体有关。接触蛋白相关蛋白2(contactin-associated protein 2,Caspr2)抗体和富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(leucine-rich glioma inactivated 1,LGI1)抗体被鉴定为其自身抗体的主要靶标[1]。现报道1例我院收治的“双抗体”阳性的莫旺综合征患者,以供临床参考。

1 临床资料

患者,女性,33岁,主因双下肢疼痛无力、失眠25 d于2017年12月21日入院。患者25 d前做农活时突感双下肢刺痛、牵拉痛,双下肢无力、行走拖曳。进行性加重,下午和夜间疼痛明显,放射到腰部,疼痛难忍受,无法独立行走，需搀扶才能行走。大量出汗、失眠，几乎无睡眠周期。易激动、胡思乱想、卧立不安、焦虑不安。时有尿失禁,大便正常。无特殊既往史、家族史。入院查体：Bp118/87 mmHg,心肺腹查体未见异常。神经系统查体：神清语利,双上肢肌力Ⅴ级,双下肢远端肌力Ⅳ+级,近端肌力Ⅳ-级；双上肢腱反射(),双下肢腱反射(-)；双侧跟膝胫试验缓慢欠稳准,余查体未见异常。改良Rankin量表(mRS)评分为：4分。患者血钠136.7 mmol/L(正常值137～147 mmol/L),血乳酸4.20 mmol/L(正常值0.6～2.2 mmol/L)。血尿便常规、肝肾功、甲功、肿瘤标记物、免疫全套、HIV、梅毒等未见异常。心电图示窦性心律不齐。头部MRI、脑电图、四肢肌电图+F波+重复电刺激、胸部CT等未见异常。行腰椎穿刺术,脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)压力190 mmH2O,CSF常规：外观无色透明,潘氏试验阴性,红、白细胞计数均为0×106/L；CSF生化：葡萄糖4.49 mmol/L,氯化物133.00 mmol/L,蛋白定量0.26 g/L；CSF免疫球蛋白正常,未查见肿瘤细胞。应用间接免疫荧光法(cell-based assay,CBA)检测血清、CSF中自身免疫性脑炎相关抗体,发现血清中CASPR2抗体阳性(1∶100),LGI1抗体阳性(1∶32),CSF中抗体均为阴性。入院后给予甲强龙500 mg冲击治疗,3 d减半量,联合静脉滴注免疫球蛋白0.4 g/(kg·d)×5 d,疼痛逐渐缓解。余给予“氯硝西泮、黛力新、阿米替林”改善睡眠、情绪等。出院时患者双下肢疼痛明显减轻,可独立行走,无小便失禁,失眠、焦虑好转,每晚可安静入睡3～4 h。出院后继续口服泼尼松片60 mg,每周递减5 mg至停药,半年后返院复查,患者双下肢无疼痛、有力,无失眠、焦虑,无多汗,无复发,已恢复正常的体力劳动。mRS评分：0分。复查血清中CASPR2抗体(-),LGI1抗体(-)。

2 讨 论

1890年,法国医生Augustine Marie Morvan首次报道并描述了神经性肌强直伴随自主神经系统和中枢神经系统功能障碍的综合征为“chor’ee fibrillaire”,现称之为Morvan综合征[2]。

Morvan综合征可出现多种神经系统受累的症状,包括：(1)周围神经系统：神经性疼痛、周围神经过度兴奋、肌束颤搐、肌肉痉挛或僵硬；(2)自主神经系统：交感神经过度兴奋、高儿茶酚胺水平、心血管疾病、多汗、流涎、便秘、尿失禁；(3)中枢神经系统：脑病、幻觉、失眠、精神错乱、激惹、焦虑、抗利尿激素分泌不当综合征[3]。本例患者存在神经性疼痛、多汗、尿失禁、焦虑、失眠等Morvan综合征的表现,结合血清CASPR2抗体和LGI1抗体阳性,排外其它疾病,最终确诊为：抗CASPR2抗体和LGI1抗体阳性的Morvan综合征。

该综合征多见于男性,男女比例为13∶1,平均年龄52岁,74%的患者可由亚急性进展为慢性病程,症状持续时间平均为12个月[4]。Irani等[3]报道29例Morvan综合征患者中只有2例是女性。本病例为女性,33岁,急性起病,病程约半年均与文献不同,可为临床提供参考。

大多数Morvan综合征患者血清中可找到CASPR2抗体。CASPR2是神经毒素(neurexin)Ⅳ跨膜蛋白超家族成员之一,在中枢神经(主要是海马、小脑)和周围神经都有表达[5],与周围神经过度兴奋和脑炎相关。LGI1抗体与边缘性脑炎(limbic encephalitis,LE)或面臂肌张力障碍性发作有关,但在一部分Morvan综合征患者中也有报道[6]。在报道的Morvan综合征患者中,与只存在一种抗体相比,更多患者同时存在CASPR2抗体和LGI1抗体[7]。本患者血清中同时具有CASPR2抗体和LGI1抗体,且CASPR2抗体滴度较LGI1抗体滴度高。患者有一种以上的自身抗体,表明他们的免疫系统紊乱更加广泛[8]。头部MRI通常正常[3],一部分患者的头部MRI类似于LE的表现[9]。脑电图正常或表现为弥漫性慢波。肌电图通常表现出自发性肌纤维活动,伴有肌束震颤、肌纤维抽搐、肌肉萎缩和神经性肌强直的表现[10],但也有肌电图正常的报道。本例患者头部MRI、脑电图、肌电图均正常,可能为发病早期还未累及肌肉或肌肉损伤还不严重,肌电图还未反映出肌肉损伤,提示肌电图正常的患者不能完全排外Morvan综合征。

迄今,国内外报道约60例患者[11],其病因和病理生理学机制尚不清楚,但它与重症肌无力和肿瘤有关,尤其是胸腺瘤(高达40%的病例)和小细胞肺癌[10],或与其他副肿瘤综合征有关,如Lambert-Eaton综合征、副肿瘤性小脑变性或僵人综合征[6],提示自身免疫性或副肿瘤性病因。该患者胸部CT未见胸腺瘤,无重症肌无力表现,随访未见肿瘤征象,复查血清抗体阴性,考虑该患者的病因可能为自身免疫性。

Morvan综合征主要的鉴别诊断是LE和神经性肌强直[3]。与LE相比,Morvan综合征的遗忘、混乱或定向障碍等神经精神症状更少,癫痫发作更少,但幻觉或激惹更多。在一些神经性肌强直患者中发现了自主神经病、周围神经病、失眠以及肿瘤的特征,但在Morvan综合征中更常见,在LE中罕见。

免疫治疗有效,特别是在没有合并肿瘤的患者中。本例患者给予免疫治疗(激素+免疫球蛋白),半年后复查已完全恢复正常,未遗留神经功能缺损的症状和体征,提示早期诊断、早期免疫治疗对该病尤为重要,有助于缩短病程、改善预后。