经颅超声评价帕金森病伴发抑郁的研究进展

张永方， 徐 雯， 刘雪娇综述， 白 晶审校

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种以静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势平衡障碍等运动症状以及以包括抑郁、焦虑、睡眠障碍、精神症状等非运动症状为主要特征的神经系统变性疾病，目前帕金森病诊断主要依据是患者的临床症状、体征以及对左旋多巴等治疗的反应性，尤其在发病早期尚缺乏特异的生物学诊断指标。相对于运动症状而言，目前认为非运动症状对帕金森病患者的生活质量影响更大，其中抑郁是帕金森病的常见的非运动症状之一，约40%～50%的帕金森病患者存在抑郁症状，研究表明帕金森病伴发抑郁(Parkinson’s disease with depression,PDD)患者治疗效果更差，自杀率增加，给家庭和社会带来严重的负担。但因抑郁与PD症状可以相互重叠，且PD患者面部表情少，情感表达少，导致其抑郁情绪较易被忽略，不能得到及时的治疗。经颅超声(transcranial sonography,TCS)是一种无创、便携、廉价的诊断技术，自1995年Becker[1]等首次将TCS技术应用于帕金森病患者，发现中脑黑质(substantia nigra,SN)回声增强以来，从此开始了TCS在帕金森病诊断中的系列研究。近年来研究发现TCS能够发现抑郁患者中存在中缝核(brainstem raphe,BR)回声异常，成为早期帕金森病并发抑郁重要的辅助诊断及鉴别诊断工具。本文综述了帕金森病伴发抑郁的相关发病机制及帕金森病合并抑郁患者的TCS神经影像学特点。

1 帕金森病抑郁的发病机制

帕金森病伴发抑郁有别于原发性抑郁症，是PD患者功能障碍的重要原因之一。帕金森病伴发抑郁的确切机制未完全清楚，目前较为认可的是反应性因素和内源性因素共同作用的结果。前者是指因慢性致残性疾病继发的社会心理反应，后者是指疾病本身解剖结构改变、神经递质系统异常、遗传因素、炎症与应激反应。

1.1 社会心理因素 帕金森病抑郁是一种复杂性抑郁，有人认为PD患者出现抑郁是对疾病的一种反应性表现，帕金森病作为一种慢性、致残性疾病，其症状会随着病程的延长而逐渐进展，患者对疾病进展和进行性残疾残生恐惧，这种长时间的心理压力可能会导致患者心因反应性抑郁。另外患者在疾病过程中获得的社会支持在疾病过程中扮演着重要角色，利用汉密尔顿抑郁量表、社会支持量表对中国121例PD患者中研究发现，PD的抑郁与疾病严重程度、社会支持水平显著相关[2]。然而有研究表明与其他慢性致残性疾病患者(糖尿病、骨关节炎等)比较，PD患者更易发生抑郁，说明PD伴发抑郁有其特殊的生理学基础[3]。

1.2 神经解剖结构改变 脑干中缝核是指位于延髓、脑桥和中脑的正中缝及附近网状结构的一系列神经核团的总称，在大脑中5-羟色胺能神经元胞体主要集中在脑干中缝核。PD患者的尸检中发现PD伴发抑郁患者的中缝核中5-羟色胺神经元的数量减少[4]。研究者利用3T磁共振成像对PD患者灰质体积与抑郁进行了相关性研究，他们发现抑郁量表评分与海马体积存在显著负相关，表明海马体积缩小可能是PDD发生发展的因素之一[5]。

1.3 遗传因素 PD患者的一级亲属中抑郁的发生率更高，表明PDD可能与家族易感性有关[6]。Srivastava[7]等对于早发型PD患者未患病的家属中研究发现，发生PARK2突变的家属其抑郁症状评分比没有发生突变的家属评分更高。Lim[8]等在PD小鼠中发现LRRK2、G2019S是一种常见的PD相关的基因突变，并且导致了5-HT1受体的异常调节，这表明LRRK2、G2019S可能是PDD的发病机制之一。但是目前尚未发现PDD具体的基因位点、突变方式，这有待于进一步研究。

1.4 神经递质系统异常 现有研究发现PD除涉及多巴胺(DA)能系统之外，还涉及多个神经递质系统，如去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、乙酰胆碱能系统(Ach)等，这些神经递质参与情绪的调节，其改变与PDD的发生、发展密切相关。

1.4.1 DA系统 PD的特征性病理改变是黑质多巴胺能神经元变性及神经元内路易小体形成，导致纹状体内多巴胺显著减少。DA是参与情感活动的一种重要神经递质之一，其含量的降低可引起快感缺失、情感淡漠以及意志活动减少。正电子发射电子显像(PET)研究显示，PDD患者的纹状体和边缘系统的多巴胺水平降低[9]。值得注意的是中脑边缘系统的多巴胺能D3受体参与情绪和行为的调控，且DA在PDD中的致病作用已被临床药物试验证实。普拉克索作为多巴胺受体的激动剂，对D3具有高度的亲和力，在PDD的治疗效果要好于5-HT再摄取剂类抗抑郁药[10]。

1.4.2 5-HT系统 5-HT是调节情绪的重要神经递质，病理研究发现脑干中缝核路易小体的出现时间明显早于中脑黑质，部分患者的抑郁症状先于运动症状出现，与病理改变顺序相符，而脑内5-HT能神经元主要存在于脑干中缝核。PDD患者中缝核的5-HT能神经元丢失更多，5-HT的水平与抑郁严重程度存在相关性[11]。在活体病例对照研究中发现在无5-HT药物影响下，与健康对照组相比，PD患者脑脊液中5-HT和5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)浓度显著降低，另外还发现老年痴呆患者脑脊液中5-HT和5-HIAA浓度也显著降低，这表明5-HT能系统损伤可能是突触核蛋白介导的神经系统变性疾病的原因之一[12]。

1.4.3 NE系统 NE神经元主要起源于蓝斑，发出的纤维与额叶皮质及边缘系统相互联系进而参与对情绪的调节。PET 研究发现，伴有抑郁的PD患者较无抑郁患者其NE水平减少更明显，且与非抑郁患者相比，PDD患者脑脊液中NE代谢产物3-甲氧基4-羟基苯乙二醇含量减少，进一步支持PDD与NE减少有关[9]。

1.5 炎症、应激因素 近年来，体内外研究试验表明肾素-血管紧张素系统(RAS)在脑内具有促进氧化应激、促进炎症反应的作用，可以导致DA能细胞死亡的启动或加剧，在PD的发生发展中发挥着重要作用[13]。张国平[14]等也发现与健康对照组相比，PD患者血清中血管紧张素Ⅱ(ANG Ⅱ)水平显著降低，且与抑郁和焦虑水平呈负相关。研究者还发现PDD患者存在小胶质细胞和星形胶质细胞过度活化，过度活化的神经胶质细胞会导致促炎因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6等表达的升高而参与到抑郁的发生发展过程[15]。

2 TCS对PD的诊断价值

TCS是一种无创、便携、廉价的诊断技术，可以用于测量第三脑室的宽度、黑质回声强度、脑深部刺激(DBS)术后电极位置的管理。Becker[1]等人第一次应用TCS对PD患者进行检查中发现SN回声增强是PD患者显著的超声特征，TCS在PD诊断中的作用得到越来越多的重视并随着研究的不断的深入已经发展成为PD疾病诊断中的一种重要辅助检查工具，并在2013年被欧洲神经病学联盟纳入PD的诊断指南，在国内也被中华医学会纳入PD的诊断指南之一。应用经颅多普勒超声探头，在平行于耳框线的轴线上进行扫描，可以看到中脑呈相对均致的蝴蝶形低回声，并可以看到中央细线样强回声即为中脑中缝核，四周环绕的强回声区为脚间池，以及同侧的SN核和红核。

90%的PD患者SN回声存在异常，而健康人群中只有10%的人群存在SN回声异常[16]。一项前瞻性研究显示，存在SN高回声的人群在未来3 y内和5 y内进展为PD的几率是不伴有SN高回声的17.4倍和20.1倍[17]。SN高回声的确切机制尚不明确，PD患者和动物模型研究表明SN高回声主要是由于铁在SN的聚集，铁被认为是促发黑质神经元氧化应激甚至死亡的主要原因之一。SN高回声具有稳定性，大型多中心研究表明SN高回声与疾病的严重程度无相关性，且在随访过程中发现与病程也无关，证明SN高回声是PD的特征性标志，而不是疾病分期和严重程度的进展标志[18]。

3 PDD患者的TCS影像学特点

自Becker等研究发现单向抑郁症患者的脑干中缝核回声信号有改变以来，关于中缝核的研究备受关注。抑郁是PD常见的非运动症状之一，自TCS可以探测脑干中缝核回声变化，从此开启了利用TCS检查研究PDD与TCS下中脑中缝核、黑质回声等相关性的研究。

Zhang[19]等人和王才善[20]等人利用汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scale)以及PD的诊断标准将受试者分为4组：PD伴发抑郁组、PD不伴抑郁组、单纯抑郁组以及健康对照组，利用TCS分别探查受试者的中脑黑质、中脑中缝核、第三脑室宽度，他们发现四组间第三脑室宽度差异无统计学意义，PD伴发抑郁组和PD不伴抑郁组黑质回声阳性率(黑质回声Ⅰ级和Ⅱ级视为阴性，黑质回声强度≥Ⅲ级视为阳性)明显高于单纯抑郁组和健康对照组。更为重要的是，他们以红核回声为标准，将BR回声分为中缝核回声正常(回声连续、强度等同于红核)、中缝核回声异常(回声减低、中断、消失)，PD伴发抑郁组和单纯抑郁组中缝核回声异常率明显高于PD不伴抑郁组和健康对照组，并且将PD伴发抑郁组和单纯抑郁组依据抑郁程度分别分为轻度、中度、重度抑郁3个亚组，但是3个亚组之间中缝核回声未见明显差异。

Toomsoo[21]等人同样发现了中缝核回声异常与帕金森病抑郁有关，他们以红核回声为标准将BR回声分为III度(Ⅰ度：BR不可见;Ⅱ度：BR部分可见;Ⅲ度：正常BR回声与红核一致且连续)，利用贝克抑郁量表(Beck Depression Inevntory，BDI)以及PD的诊断标准将受试者分为3组：PD伴发抑郁组、PD不伴抑郁组以及健康对照组，他们同样发现PD伴发抑郁组不正常的BR回声(Ⅰ度和Ⅱ度)比例显著高于健康对照组及PD不伴发抑郁组，且不正常的BR回声表现为回声减低，进一步支持了BR的形态学改变与帕金森病抑郁的发病机制有关。

但Bouwmans[22]等人对126名PD患者的研究中并没有发现SN、BR回声变化以及第三脑室宽度与帕金森病抑郁的相关性。分析造成研究结果差异的可能原因有：(1)BR的分级标准不同：目前常用的分级标准有3种：4分法[①BR回声消失；②BR回声中断；③BR回声连续但低于红核；④BR回声与红核一致且连续]，3分法[①BR回声消失或中断；②BR回声减低但连续；③BR回声与红核一致且连续]，2分法[①BR回声减低、中断或消失；②BR回声连续]；(2)使用抑郁评分量表不尽相同；(3)研究样本不相同。以上原因可能是研究结果不尽相同的主要原因，未来需要大样本、多种抑郁量表的相关性统计分析。

4 总 结

帕金森病合并抑郁症状较为常见，其发病机制也未明确，临床研究发现药物治疗具有一定疗效，但应注意其不良反应、药物相互作用等。早期发现并采取相应治疗措施能很大程度的改善患者的生活质量及预后。TCS作为一种无创、廉价的诊断技术，利用TCS观察患者SN、BR改变是PD及PDD诊治的一种简单、易行且具有潜力的临床工具。但是TCS下SN、BR改变与帕金森病抑郁的相关性还待进一步研究并探索更有效的治疗方法，同时应给予PD患者更多的心理关注和社会支持。