新型降胆固醇药物前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂的研究进展

张国瑞 张静 王立君 郭艺芳

050011 石家庄市第三医院心内科(张国瑞、张静、王立君)；050000 石家庄，河北省人民医院老年心脏科(郭艺芳)

心血管疾病已成为我国居民主要死亡原因之一，病理基础为动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)。血脂异常是AS发生、发展的重要因素。他汀类药物是抗AS的基石药物，降低低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)是动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)防治的主要措施，重要性高于ASCVD其他危险因素[1]。尽管他汀的耐受性良好，但其不良反应使部分患者不能耐受他汀治疗或难以足量服用，因此我们需要更多能够安全有效地降低LDL-C且预防心血管疾病的药物。近年来，以前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制剂为代表的新型药物受到越来越多的关注，取得了令人瞩目的进展。本文对PCSK9抑制剂研究新进展进行综述。

1 PCSK9简介

PCSK9是一种肝细胞合成的丝氨酸蛋白酶，在血液中循环可与LDL受体(low density lipoprotein receptor，LDL-R)结合，形成复合体，最后被肝细胞内溶酶体降解，阻止LDL-R循环利用，导致细胞表面LDL-R数量下降，而LDL-R又是肝细胞摄取并代谢血液中LDL的关键因子，因此PCSK9可升高LDL-C水平。遗传学研究表明，携带PCSK9功能增益性基因突变的人群，其LDL-C水平显著增加；相反，PCSK9功能丧失性突变则可降低体内LDL-C[2]。研究表明，PCSK9抑制剂与他汀类药物具有相似的心脏保护作用[3]。目前，PCSK9单克隆抗体药物已应用于临床，证实了其降低LDL-C的有效性及安全性，为临床治疗高胆固醇血症提供了新靶点。

2 PCSK9抑制剂研究进展

2.1 Alirocumab相关研究

Alirocumab是一种抑制PCSK9的人单克隆抗体，通过与PCSK9蛋白结合，阻断PCSK9的作用，从而增加肝脏中LDL-R数量，降低LDL-C水平。

ODYSSEY MONO研究和ODYSSEY ALTERNATIVE研究比较了alirocumab与依折麦布的疗效，发现alirocumab组的LDL-C水平显著优于依折麦布组[4-5]。ODYSSEY LONG TERM试验表明，与安慰剂相比，alirocumab组LDL-C水平显著降低，主要心血管事件风险降低48%[6]。ODYSSEY COMBOⅠ和COMBO Ⅱ研究显示alirocumab组LDL-C水平均明显下降，且显著优于安慰剂组和依折麦布组[7-8]。ODYSSEY OPTIONS Ⅰ和ODYSSEY OPTIONS Ⅱ研究表明，在他汀基础上加用alirocumab治疗能更显著地降低LDL-C水平，且不同组间安全性和耐受性相当[9-10]。ODYSSEY FHⅠ和FH Ⅱ研究均表明，alirocumab组LDL-C下降水平显著优于安慰剂组[11]。ODYSSEY HIGH FH研究同样表明，alirocumab能够显著降低LDL-C水平，且耐受性良好，两组不良事件相当[12]。ODYSSEY CHOICEⅠ研究与ODYSSEY CHOICEⅡ均显示，比安慰剂组相比，不同剂量的alirocumab组均显著降低LDL-C水平。alirocumab组和安慰剂组肌肉症状发生率相似，注射部位反应发生率高于其他ODYSSEY研究，但多为轻微反应，且未增加停药率[13-14]。

综上所述，ODYSSEY系列研究显示，PCSK9抑制剂alirocumab可显著降低LDL-C水平，且严重的治疗相关不良事件较少，该药已获得FDA批准，适应证为家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia，FH)患者的治疗，或他汀不能有效降低LDL-C的心血管疾病高危者。但该药对心血管疾病发病率和死亡率的远期效果尚未确定，近期研究的抗体事件仍有待大型试验进一步证实。

2.2 Evolocumab相关研究

Evolocumab为一种实验性全人源化单克隆抗体，能够结合PCSK9，并抑制其与肝细胞表面LDL-R结合。在PCSK9不存在时，肝细胞表面会有更多的LDL-R，用于从血液中清除LDL-C。多项研究数据显示，该药物在降低LDL-C方面疗效显著，且安全性良好。

DESCARTES研究显示，PCSK9抑制剂evolocumab治疗可显著降低LDL-C水平达57%。Evolocumab组总的不良反应发生率与安慰剂组相同，严重不良反应、肌痛和肌酸激酶水平增高发生率略升高，神经认知不良事件发生率略降低，对血糖无不利影响，研究期间未检出抗evolocumab的中和抗体[15]。LAPLACE-2研究表明，在他汀基础上加用evolocumab降LDL-C效果显著优于他汀加用依折麦布[16]。GAUSS-2研究显示evolocumab降低LDL-C效果优于依折麦布[17]。OSLER研究中，较安慰剂组受试者，evolocumab组LDL-C水平降至<70 mg/dl，同时心血管事件风险降低53%，而两组间不良事件发生率无差异[18]。RUTHERFORD-2研究显示，evolocumab可使LDL-C、apoB、Lp(a)和三酰甘油(triglyceride，TG)水平显著降低，高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平明显升高，且耐受性良好，为FH患者进一步降低LDL-C、升高HDL-C提供了新的选择[19]。

GLAGOV研究最新数据进一步证实，在最佳他汀类药物治疗方案基础上，通过血管内超声监测，evolocumab可使AS出现逆转，支持了降低LDL-C与AS的逆转具有密切相关性[20]。GAUSS-3研究证实了对他汀不耐受的客观存在，而PCSK9抑制剂是有效降低LDL-C的可替代选择，表明PCSK9抑制剂在他汀不耐受的ASCVD高风险人群中的重要地位[21]。FOURIER研究也得到了类似的发现[22]。此外，EBBINGHAUS研究表明，LDL-C水平与认知障碍无相关性，随访2年未造成受试者认知功能损伤[23-24]。同时该年会上公布的FOURIER研究亚组数据表明，evolocumab降低LDL-C似乎没有底部效应，更低的LDL-C水平意味着更大的风险降低。在高风险患者中，降低LDL-C水平至远低于最常见的1.8 mmol/L的治疗目标可进一步降低不良心血管事件的风险，且未增加安全问题[25]。

以上研究数据表明，PCSK9抑制剂单独应用或联合他汀治疗均能进一步降低LDL-C水平，降低ASCVD发病风险。Evolocumab是FDA批准的第2个PCSK9抑制剂，主要适应证为目前治疗不能有效降低LDL-C水平的FH患者，或ASCVD成年患者，在饮食控制和最大耐受剂量他汀的基础上，可联合应用evolocumab。不断更新的试验数据同样证实了该药的有效性及安全性，这为临床控制血脂策略指明方向。

2.3 Bococizumab相关研究

Bococizumab是一种靶向PCSK9的人源化单克隆抗体，多项临床前研究已证实，该药可有效降低LDL-C水平，但因其免疫问题，已终止研发。

SPIRE系列研究评估了bococizumab降低LDL-C及心血管终点事件的效果。SPIRE降脂试验和SPIRE 1及SPIRE 2试验结果发现，作为他汀的辅助用药时，bococizumab虽然能够将LDL-C的水平降低55%～60%，但因耐药抗体的出现，在10%～15%的受试者中，这种降脂作用随时间推移而减弱；而在无免疫问题的个体中，bococizumab的疗效也存在广泛差异；尽管耐药抗体出现、个体差异性不同及试验早期终止，bococizumab仍可显著降低高危人群的心血管事件风险。对于LDL-C绝对及相对降低的人群，会有更多及更明显的临床获益。因此，这些数据支持在部分患者中将PCSK9抑制剂作为他汀类药物的辅助降脂药物[26-27]。

一项荟萃分析评价了PCSK9抑制剂在ASCVD预防中的作用，结果显示，与依折麦布及他汀类药物相比，PCSK9抑制剂似乎对心血管有更强的保护作用[28]。尽管荟萃分析显示，该类药物可增加多种不良反应，但主要基于bococizumab药物研究(数据来源于SPIRE-1、SPIRE-2)，因此我们仍需谨慎解读该类新药研究结果，考虑到所纳入的研究存在随访时间较短、事件总数较少等缺陷，只有延长随访时间，才能有助于确立这类新型药物在ASCVD风险管理中的地位。

2.4 Inclisiran相关研究

Inclisiran是一种化学合成的小干扰RNA靶向PCSK9基因的mRNA，可降低LDL-C水平升高的ASCVD高风险患者的PCSK9和LDL-C水平。ORION 1研究显示，inclisiran可显著降低LDL-C水平，inclisiran显示出优越的安全性和耐受性[29-30]。2017年欧洲心脏病协会年会公布的ORION 1研究最新数据显示，PCSK9抑制剂inclisiran随访1年未发现安全性问题，且可稳定持久地降低LDL-C水平[31]。该研究再次证实AS的胆固醇学说及ASCVD防治的胆固醇原则：降胆固醇治疗的临床获益来源于LDL-C降幅和所达到的水平。Inclisiran的有效性和安全性得到证实，或可为降胆固醇治疗提供新的选择。

PCSK9抑制剂联合他汀治疗或单独使用均可显著降低LDL-C水平，尽管4种药物均属于PCSK9抑制剂，但结合目前研究而言，其有效性及安全性均存在差异，尤其在4种药物的不良反应方面，由于药物的耐药抗体，bococizumab已中止研发，但airrocumab及evolocumab两种已获批的PCSK9抑制剂，通过多项研究已证实其安全性及有效性，这种强效的降LDL-C效果或许可用于他汀不耐受患者或服用最大剂量他汀后LDL-C仍处于较高水平的未达标患者，因此目前上市的airrocumab、evolocumab及在研的inclisiran具有广泛应用前景，并且该类新药的研究仍正在进行。

3 国内外指南推荐

最新《中国成人血脂异常防治指南》建议，他汀与PCSK9抑制剂联合应用治疗严重血脂异常，可使LDL-C水平更大程度下降，提高达标率。伴ASCVD的FH患者经生活方式干预加最大剂量调脂药物(如他汀+依折麦布)治疗后LDL-C水平仍>2.6 mmol/L时，加用PCSK9抑制剂可进一步改善治疗效果[32]。2017年美国临床内分泌医师协会与美国内分泌学会联合颁布了血脂异常管理与动脉粥样硬化疾病预防指南，推荐PCSK9抑制剂与他汀类药物联用降低FH患者的LDL-C。对于已接受最大耐受量他汀治疗的ASCVD患者，若其LDL-C或非HDL-C仍不能达标，推荐应用PCSK9抑制剂。除非患者不能耐受他汀治疗，否则不建议单独应用PCSK9抑制剂[33-34]。

4 结论

目前已有多项研究证实，PCSK9抑制剂单独使用或联合他汀治疗可显著降低LDL-C水平，这种强效的降LDL-C效果可用于他汀不耐受患者或服用最大剂量他汀后LDL-C仍处于较高水平者。尽管国外指南已对PCSK9抑制剂做出推荐，但目前PCSK9抑制剂仍存在诸多实际问题：如目前上市或在研的PCSK9抑制剂均为针剂，没有口服剂型，且注射剂量偏大，很有可能影响患者对此类药物的依从性。PCSK9抑制剂属生物制剂，其成本高，显著增加治疗费用。因诱导机体产生抗体，bococizumab中止研发。尽管alirocumab及evolocumab并未发现类似抗体，但其安全性仍需进一步观察研究，inclisiran则仍处于临床研究中，因此我们对PCSK9抑制剂应抱以乐观、谨慎的态度。尽管PCSK9抑制剂提供了一种新的降胆固醇治疗模式，为各类难治性高胆固醇血症患者的治疗提供了新的方向，且为联合治疗开创了新途径。然而，此类药物确切的疗效与安全性仍有待更多的临床研究论证。

利益冲突：无

[1] 崔炜.我读2016年中国成人血脂异常防治指南[J].中国心血管杂志，2017，22(2)：81-83.DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2017.02.001.

Cui Wei.My perspectives on 2016 Chinese guideline for the management of dyslipidemia in adults [J].Chin J Cardiovasc Med，2017，22(2)：81-83.DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2017.02.001.

[2] Mabuchi H，Nohara A，Noguchi T，et al.Genotypie and phenotypie features in homozygous familial hypercholesterolemia caused by proprotein eonvertase subtilisin/kexin type 9(PCSK9)gain-of-function mutation [J].Atherosclerosis，2014，236(1)：54-61.DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2014.06.005.

[3] Ference BA，Robinson JG，Brook RD，et al.Variation in PCSK9 and HMGCR and risk of cardiovascular disease and diabetes[J].N Engl J Med，2016，375：2144-2153.DOI：10.1056/NEJMoa1604304.

[4] Roth EM，Taskinen MR，Ginsberg HN，et al.Monotherapy with the PCSK9 inhibitor alirocumab versus ezetimibe in patients with hypercholesterolemia：results of a 24 week，double-blind，randomized Phase 3 trial [J].Int J Cardiol，2014，176(1)：55-61.DOI：10.1016/j.ijcard.2014.06.049.

[5] Moriarty PM，Thompson PD，Cannon CP，et al.Efficacy and safety of alirocumab vs ezetimibe in statin-intolerant patients，with a statin rechallenge arm：The ODYSSEY ALTERNATIVE randomized trial [J].J Clin Lipidol，2015，9(6)：758-769.DOI：10.1016/j.jacl.2015.08.006.

[6] Robinson JG，Farnier M，Krempf M，et al.Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events [J].N Engl J Med，2015，372(16)：1489-1499.DOI：10.1056/NEJMoa1501031.

[7] Kereiakes DJ，Robinson JG，Cannon CP，et al.Efficacy and safety of the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor alirocumab among high cardiovascular risk patients on maximally tolerated statin therapy：The ODYSSEY COMBO I study [J].Am Heart J，2015，169(6)：906-915.e13.DOI：10.1016/j.ahj.2015.03.004.

[8] Cannon CP，Cariou B，Blom D，et al.Efficacy and safety of alirocumab in high cardiovascular risk patients with inadequately controlled hypercholesterolaemia on maximally tolerated doses of statins：the ODYSSEY COMBO II randomized controlled trial [J].Eur Heart J，2015，36(19)：1186-1194.DOI：10.1093/eurheartj/ehv028.

[9] Bays H，Gaudet D，Weiss R，et al.Alirocumab as Add-On to Atorvastatin Versus Other Lipid Treatment Strategies：ODYSSEY OPTIONS I Randomized Trial [J].J Clin Endocrinol Metab，2015，100(8)：3140-3148.DOI：10.1210/jc.2015-1520.

[10] Farnier M，Jones P，Severance R，et al.Efficacy and safety of adding alirocumab to rosuvastatin versus adding ezetimibe or doubling the rosuvastatin dose in high cardiovascular-risk patients：The ODYSSEY OPTIONS II randomized trial [J].Atherosclerosis，2016，244：138-146.DOI：10.1016/j.atheroscler-osis.2015.11.010.

[11] Kastelein JJ，Ginsberg HN，Langslet G，et al.ODYSSEY FH I and FH II：78 week results with alirocumab treatment in 735 patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia [J].Eur Heart J，2015，36(43)：2996-3003.DOI：10.1093/eurheartj/ehv370.

[12] Ginsberg HN，Rader DJ，Raal FJ，et al.Efficacy and Safety of Alirocumab in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia and LDL-C of 160 mg/dl or Higher [J].Cardiovasc Drugs Ther，2016，30(5)：473-483.DOI：10.1007/s10557-016-6685-y.

[13] Roth EM，Moriarty PM，Bergeron J，et al.A phase III randomized trial evaluating alirocumab 300 mg every 4 weeks as monotherapy or add-on to statin：ODYSSEY CHOICE I [J].Atherosclerosis，2016，254：254-262.DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2016.08.043.

[14] Stroes E，Guyton JR，Lepor N，et al.Efficacy and Safety of Alirocumab 150 mg Every 4 Weeks in Patients With Hypercholesterolemia Not on Statin Therapy：The ODYSSEY CHOICE II Study [J].J Am Heart Assoc，2016，5(9).pii：e003421.DOI：10.1161/JAHA.116.003421.

[15] Blom DJ，Hala T，Bolognese M，et al.A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia [J].N Engl J Med，2014，370(19)：1809-1819.DOI：10.1056/NEJMoa1316222.

[16] Robinson JG，Nedergaard BS，Rogers WJ，et al.Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderate- or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia：the LAPLACE-2 randomized clinical trial [J].JAMA，2014，311(18)：1870-1882.DOI：10.1001/jama.2014.4030.

[17] Stroes E，Colquhoun D，Sullivan D，et al.Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance：the GAUSS-2 randomized，placebo-controlled phase 3 clinical trial of evolocumab [J].J Am Coll Cardiol，2014，63(23)：2541-2548.DOI：10.1016/j.jacc.2014.03.019.

[18] Sabatine MS，Giugliano RP，Wiviott SD，et al.Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events [J].N Engl J Med，2015，372(16)：1500-1509.DOI：10.1056/NEJMoa1500858.

[19] Raal FJ，Stein EA，Dufour R，et al.RUTHERFORD-2 Investigators.PCSK9 inhibition with evolocumab(AMG 145)in heterozygous familial hypercholesterolaemia(RUTHERFORD-2)：a randomised，double-blind，placebo-controlled trial [J].Lancet，2015，385(9965)：331-340.DOI：10.1016/S0140-6736(14)61399-4.

[20] Nissen SE，Nicholls SJ.Results of the GLAGOV trial [J].Cleve Clin J Med，2017，84(12 Suppl 4)：e1-e5.DOI：10.3949/ccjm.84.s4.01.

[21] Nissen SE，Stroes E，Dent-Acosta RE，et al.Efficacy and tolerability of evolocumab vs ezetimibe in patients with muscle-related statin intolerance [J].JAMA，2016，315(15)：1580-1590.DOI：10.1001/jama.2016.3608.

[22] Sabatine MS，Giugliano RP，Keech AC，et al.Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease [J].N Engl J Med，2017，376(18)：1713-1722.DOI：10.1056/NEJMoa1615664.

[23] Giugliano RP，Mach F，Zavitz K，et al.Design and rationale of the EBBINGHAUS trial：A phase 3，double-blind，placebo-controlled，multicenter study to assess the effect of evolocumab on cognitive function in patients with clinically evident cardiovascular disease and receiving statin background lipid-lowering therapy-A cognitive study of patients enrolled in the FOURIER trial [J].Clin Cardiol，2017，40(2)：59-65.DOI：10.1002/clc.22678.

[24] Giugliano RP ，Mach F ，Zavitz K，et al.Cognitive Function in a Randomized Trial of Evolocumab.N Engl J Med 2017，377(7)：633-643.DOI：10.1056/NEJMoa1701131.

[25] Giugliano RP，Pedersen TR，Park JG，et al.Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab：a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial [J].Lancet，2017，pii：S0140-6736(17)32290-0.DOI：10.1016/S0140-6736(17)32290-0.

[26] Ridker PM，Tardif JC，Amarenco P，et al.Lipid-Reduction Variability and Antidrug-Antibody Formation with Bococizumab [J].N Engl J Med，2017，376(16)：1517-1526.DOI：10.1056/NEJMoa1614062.

[27] Ridker PM，Revkin J，Amarenco P，et al.Cardiovascular Efficacy and Safety of Bococizumab in High-Risk Patients [J].N Engl J Med，2017，376(16)：1527-1539.DOI：10.1056/NEJMoa1701488.

[28] Schmidt AF，Pearce LS，Wilkins JT，et al.PCSK9 monoclonal antibodies for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease [J].Cochrane Database Syst Rev，2017，4：CD011748.DOI：10.1002/14651858.CD011748.

[29] Ray KK，Landmesser U，Leiter LA，et al.Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol [J].N Engl J Med，2017，376(15)：1430-1440.DOI：10.1056/NEJMoa1615758.

[30] Hadjiphilippou S，Ray KK.PCSK9 inhibition and atherosclerotic cardiovascular disease prevention：does reality match the hype?[J].Heart，2017，pii：heartjnl-2016-310844.DOI：10.1136/heartjnl-2016-310844.

[31] Ray KK，Landmesser U，Leiter LA，et al.Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol [J].N Engl J Med，2017，376(15)：1430-1440.DOI：10.1056/NEJMoa1615758.

[32] 中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)[J].中华心血管病杂志，2016，44(10)：833-853.DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2016.10.005.

Joint Commission on Revisions of Chinese Guideline for the Management of Dyslipidemia in Adults.2016 Chinese guideline for the management of dyslipidemia in adults [J].Chin J Cardiol，2016，44(10)：833-853.DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2016.10.005.

[33] Jellinger PS，Handelsman Y，Rosenblit PD，et al.American Association of clinical endocrinologists and American College of endocrinology guidelines for management of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease [J].Endocr Pract，2017，23(4)：479-497.DOI：10.4158/EP171764.GL.

[34] 梁依，赵文君，郭艺芳.2017年AACE/ACE血脂异常管理与动脉粥样硬化疾病预防指南简介[J].中国心血管杂志，2017，22(4)：235-237.DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2017.04.001.

Liang Yi，Zhao Wenjun，Guo Yifang.A brief introduction of "American Association of clinical endocrinologists and American College of endocrinology guidelines for management of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease" [J].Chin J Cardiovasc Med，2017，22(4)：235-237.DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2017.04.001.