酒依赖患者阿片肽水平的研究

左进涛 徐洪常 乔 晶 汤英杰 耿艳萍 许俊亭*

（大连市第七人民医院，辽宁 大连 116023）

酒滥用、酒依赖已经成为世界各国较为普遍的社会问题。1989年我国10城市4种职业的流行病学调查发现，慢性酒中毒的患病率平均为37‰。郝伟等（1998）在全国六个地区对23513名受试者进行的饮酒相关问题的调查显示，男女两性酒精依赖总的时点患病率为3.43%。多项机构调查显示我国因酒依赖导致的，使用酒精所致精神和行为障碍的患者中，住院人数在精神病院住院患者的比例正急剧增加。饮酒引起脑损伤已经很明确，目前对、酒精所致脑损害的评估及预后的早期评估主要依赖临床表现及影像学表现（如头颅CT、MRI）等间接手段，而缺乏对脑细胞损伤进行定量评估的直接手段。为了进一步理解酒精所致脑损害提供了崭新的视角。提示研究脑组织损伤的神经化学标志物正在逐步深入。

已有研究内源性阿片肽可以成为体内自损因子，而参与机体损伤或疾病的病理过程。因此，研究损伤或疾病时某些阿片肽含量的变化，既可了解哪些阿片肽与某些伤病有关系，又可进一步探讨其作用及其机制。而阿片肽主要包括β-内啡肽，亮氨酸脑啡肽，强啡肽。本研究探讨使用酒精所致的精神和行为障碍患者脑损伤与β-内啡肽，亮氨酸脑啡肽，强啡肽的关系。

1 对象与方法

1.1 对象。患者组：来自2014年7月2日至2016年11月30日在大连市第七人民医院住院的由于使用酒精引起的精神和行为障碍的患者。入组标准：①符合ICD-10诊断标准中使用酒精所致的精神障碍和行为障碍。②年龄在30～65岁；③汉族；④入组前未经过系统的戒酒治疗及对症治疗。⑤BPRS评分＞35分。排除标准：①无接触其他精神活性物质的历史，无精神分裂症、抑郁症等其他精神病史；②无颅脑外伤及脑器质性疾病；③无各种肿瘤、无较严重的心、肝、肾疾病及其他免疫性疾病。对照组：同时期选自本院职工和家属。入组标准：①年龄在30～65岁；②汉族；③无饮酒嗜好者。排除标准：①无接触其他精神活性物质的历史，无精神分裂症、抑郁症等其他精神病史；②无颅脑外伤及脑器质性疾病；③无各种肿瘤、无较严重的心、肝、肾疾病及其他免疫性疾病。本研究获得大连市第七人民民医院伦理委员会的同意。全部参加者或家属均签署知情同意书。

1.2 方法：①饮酒史调查：询问患者及其家属或知情人。饮酒量以纯酒精含量g（克） 计算。调查包括饮酒总年数、酒依赖年数、酒依赖期饮酒量等情况。②量表评定在治疗前对患者用简明精神病量表（BPRS）。评定方法：应由经过训练的两名精神科专业人员对被评定者进行各个量表的联合检查。一般采用交谈与观察方式，待检查结束后，两名评定员分别独立评分。各分值取两评定者的平均值。

1.3 采用工具：简明精神病量表（Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS），是一个评定精神病性症状严重程度的他评量表。

1.4 评定的标准：BPRS用的为18项版本。所有项目采用1～7分的7级评分法，各级的标准为：①无症状；②可以或很轻；③轻度；④中度；⑤偏重；⑥重度；⑦极重，如果未测则记0分，统计时应剔除。总分反映疾病严重性，总分越高，病情越重，规定总分＞35分可以入组。①标本的采集和处理：采集肘静脉血6 m L，经3000 rpm离心10 min分裂血清和血红细胞，置于-20 ℃冰箱保存待测。经系统的戒酒治疗4周后，进行第2次抽血测定。对照组血清内啡肽，亮氨酸脑啡肽，强啡肽仅测定1次。②ELISA测定血浆内啡肽，亮氨酸脑啡肽，强啡肽的含量，于促凝管中，立即分离血清，冻存待测。患者组于治疗前测定β-内啡肽和亮氨酸脑啡肽，强啡肽含量，经戒酒治疗4周后，进行第2次抽血测定。对照组血清β-内啡肽和亮氨酸脑啡肽，强啡肽仅测定1次。具体操作按说明书严格进行。

1.5 数据统计分析：应用SPSS17.0统计软件包进行统计分析。采用t检验及相关分析法。P＜0.05具有统计学差异。

2 结 果

2.1 一般临床资料分析。患者组：共45例男性被试者进入筛选，其中11例未完成戒断治疗复饮，4例不满足BPRS＞35分，入组30例，平均年龄（50.4±7.5）岁；对照组：共入组健康男性对照30例，平均年龄（49.8±14.1）岁，患者组调查包括饮酒总年数、酒依赖年数、酒依赖期饮酒量等情况无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 2组β-内啡肽、亮氨酸脑啡肽和强啡肽比较：由于使用酒精引起的精神和行为障碍的患者与健康对照者的血清β-内啡肽，亮氨酸脑啡肽和强啡肽值差异有统计学意义。β-内啡肽，亮氨酸脑啡肽和强啡肽值高于对照组。见表1。

2.3 实验组治疗前后的β-内啡肽、亮氨酸脑啡肽和强啡肽比较：实验组治疗前后的ENK浓度、Β-EP浓度相比较有统计学意义，实验组治疗前后的DYD浓度相比较无统计学意义。见表2。

3 讨 论

本研究结果显示，长期大量无节制饮酒导致由于使用酒精所致精神和行为障碍后，β-内啡肽，亮氨酸脑啡肽和强啡肽血清值显著升高。

在李锦忠等研究β-内啡肽、强啡肽、亮氨酸脑啡肽的血浆浓度升高，在血浆中含量均升高（P＜0.01），而在脑损伤和非脑损伤组的比较中，β-内啡肽不能作为创伤性脑损伤的特异性指标（P＞0.05）；强啡肽，在创伤性脑损伤患者血浆中含量显著升高，两组比较差异有统计学意义（P＜0.01），表明强啡肽和亮氨酸脑啡肽，在创伤性脑损伤的病理生理过程中发挥重要作用，可作为创伤性脑损伤的特异性指标。有关其作用机制及与疾病的转归尚有待于进一步研究。不同部位颅脑手术患者血浆强啡肽，含量比较差异无[1]。

表1 2组β-内啡肽、亮氨酸脑啡肽和强啡肽分析（±s）

表1 2组β-内啡肽、亮氨酸脑啡肽和强啡肽分析（±s）

分组 ENK浓度(pg/m L) DYD浓度(pg/m L) Β-EP浓度(pg/m L)对照组(n=30) 2.44±0.75 12.86±7.65 4.33±1.57实验组(n=30) 3.11±0.51 23.99±6.29 6.63±2.53 t值 -4.04 -6.16 -4.24 P值 0.00 0.00 0.00

表2 实验组治疗前后的β-内啡肽、亮氨酸脑啡肽和强啡肽分析（±s）

表2 实验组治疗前后的β-内啡肽、亮氨酸脑啡肽和强啡肽分析（±s）

时间 ENK浓度(pg/m L) DYD浓度(pg/m L) Β-EP浓度(pg/m L)实验初(n=30) 3.11±0.51 23.99±6.29 6.63±2.53 1个月后(n=30) 2.52±0.5 23.04±3.7 5.36±0.77 t值 4.49 0.66 2.86 P值 0.00 0.51 0.01

而在酒依赖患者中β-内啡肽升高早已有报道，在此实验中强啡肽和亮氨酸脑啡肽都用升高，说明由于使用酒精引起的精神和行为障碍的患者存在脑损伤，在其他研究中也提示强啡肽和亮氨酸脑啡肽升高时脑损伤的结果。但在由于使用酒精引起的精神和行为障碍的患者中β-内啡肽、强啡肽、亮氨酸脑啡肽可能即是损伤的原因，也是损伤结果。

内源性阿片肽（β-内啡肽、强啡肽、亮氨酸脑啡肽）在机体内广泛分布，但主要分布于中枢神经系统，有着传递信息、调节代谢、协调各器官活动的重要化学信使。在不同身体状态下，阿片肽水平在体内也发生者不同变化，而且对身体产生着调节功能[2-3]。当机体受到外界刺激时，相关阿片肽的合成、储存和分泌均会发生明显的变化，有的阿片肽可能成为体内自我损伤因子，而参与机体损伤过程。所以，研究阿片肽含量的变化，特别是在损伤或疾病时某些阿片肽含量的变化，既可了解哪些阿片肽与某些伤病有关系，又可进一步探讨其作用及其机制。酒精产生强化效应和依赖的共同神经生物学基础是增加β-内啡肽释放。酒精和阿片类物质引起的生理和主观效应都与β-内啡肽有密切的关系。高水平β-EP有直接作用于脑干网状结构及呼吸中枢，抑制呼吸，加重意识障碍。同时β-EP通过抑制前列腺素和腺苷酸环化酶致脑缺血性障碍。抑制前列腺素使前列腺素与血栓素之间平衡失衡，后者具有强烈缩血管作用，使血液黏稠度增加，血小板聚集，广泛微血栓形成。亦使脑血管收缩，脑组织供血减少。故高水平β-EP与酒精中毒一样能直接减少脑血流量，并产生脑微循环障碍，致脑组织缺血缺氧。β-内啡肽可明显增加毛细血管壁通透性，促进血管源性脑水肿发生。同时β-EP可促进氧自由基的产生，氧自由基增多后造成或加重了对脑组织细胞损伤。高水平β-EP有抑制ATP代谢作用[4]，有研究β-EP高水平可以导致颅内压升高，给予β-EP抗血清可以减轻脑水肿[5]。且长期反复大量饮酒所致反复高水平β-EP通过上述机制直接参与或加重了酒精中毒时脑缺血性障碍和脑组织损伤，可能是酒精性脑病的病理机制之一。这需要进一步的研究。亮氨酸脑啡肽和强啡肽已有研究表明当脑损伤会出现升高。在本研究中血清β-内啡肽和亮氨酸脑啡肽，强啡肽均有升高。而对照组没有变化。但有研究表明β-内啡肽在脑外伤或脑出血中无明显变化吗，而亮氨酸脑啡肽，强啡肽却在多处研究中表明可以作为脑损伤的金标准。那么β-内啡肽的作用是使酒精依赖的患者产生脑损伤的一个原因。而亮氨酸脑啡肽，强啡肽可能是酒精依赖的患者产生脑损伤的结果。需要进一步研究。当然酒精依赖的患者脑损伤的原因有很多，本实验中使用酒精所致的精神和行为障碍患者强啡肽和亮氨酸脑啡肽均升高，提示使用酒精所致的精神和行为障碍患者存在脑损伤，且有研究参与中枢神经系统继发性病理损害过程的内源性阿片肽三大家族脑啡肽、β-内啡肽、强啡肽中，强啡肽是最强的一种。而强啡肽戒酒治疗4周后还是升高治疗前后对照无显著差异（P＞0.05），提示使用酒精所致的精神和行为障碍患者的在戒酒后四周还是存在脑部损伤可能还在进行中。有研究显示强啡肽损伤后可在24 h达到峰值，并可持续2周强啡肽依然处于较高水平。酒精戒断的患者戒断症状一般持续1周左右，有的患者甚至戒断反应会持续1个月，当然患者戒断反应持续的时间越长对患者的损伤也越重，在此研究中强啡肽一致处于较高水平，是否提示使用酒精所致的精神和行为障碍患者戒断过程中较长的戒断反应与强啡肽有关。从另一个角度分析，患者的血清强啡肽的含量越高患者的戒断时间越长，脑损伤越重，为临产评判预后提供指导，以及提前采取相应的治疗措施，减轻患者的脑损伤程度，达到更好的预后。其浓度与患者脑损伤的关系有待于进一步的研究。

[1]寸金芝.使用酒精所致精神及行为障碍患者患病行为调查与分析[J].中国药物滥用防治杂志,2014,20(5):277-279.

[2]王桂英,李宁宁,郭卜豪,等.酒精所致震颤谵妄相关因素研究[J].中国民康医学,2014,26(7):10-11.

[3]安宁宁,姜雅文,王瑾,等.58例酒依赖患者脱瘾治疗期CIWA-A r评估与护理[J].中国药物滥用防治杂志,2017,23(1):30-32.

[4]刘桂梅,王蜀湘,辛宗艳,等.酒依赖患者的心电图、血压和心肌酶相关分析[J].世界最新医学信息文摘(连续型电子期刊),2015,15(24):165-165.

[5]张丽梅,张旭兰,鲍建军,等.系统家庭治疗对酒依赖患者复饮率的影响[J].临床心身疾病杂志,2017,23(1):116-117.