氢气在呼吸系统疾病中应用的研究进展

王娟 曹洁

氢气是一种无色无味气体，以往因其相对的生理惰性，常被用于潜水医学领域。2007年Ohsawa等[1]首先报道氢气在兔的大脑缺血再灌注模型中具有抗氧化作用，随后其生物学效应越来越受到关注，研究表明，氢气具有选择性抗氧化作用、抗炎作用及抗细胞凋亡作用[2]。目前发现氢气在体内几乎所有器官中均具有生物学功能，氢气可能在多种疾病的治疗和预防中发挥作用，如脑缺血、神经退行性疾病、器官移植损伤、脓毒症、心血管疾病、高血压、类风湿关节炎等[3-5]。近几年氢气在肺部疾病中的作用也逐渐受到关注。

一、氢气在肺损伤中的应用

氢气在肺损伤中保护作用的研究是氢气应用于呼吸系统疾病中最早起步的，目前也是呼吸系统疾病中研究最多的。大多数研究认为氢气由于其抗氧化、抗炎及抗凋亡作用，能够对肺损伤起到保护作用。

1. 肺缺血再灌注损伤： 缺血再灌注损伤是指遭受一定时间缺血的组织恢复血供后，组织损伤程度加重的病理现象。目前认为活性氧自由基引起的氧化应激是缺血再灌注损伤的重要发病机制。肺缺血再灌注损伤常发生在肺移植、体外循环、复张性肺水肿、休克以及心肺复苏等多种临床情况下。肺移植是终末期肺疾病的一种治疗手段，缺血再灌注损伤仍然是影响移植器官短期和长期存活的重要因素之一。

有效改善缺血再灌注损伤可以明显提高肺移植短期和长期疗效。有研究采用同基因Lewis大鼠肺移植模型，在进行肺移植手术过程中和手术后1 h，根据分组给动物吸入不同混合气体[6]：对照组吸入100%氧，98%氧和2%氮或者2%氦，实验组吸入98%氧和2%氢。采用呼吸功能、病理学和分子生物学检测技术判断吸入氢气对肺移植后缺血再灌注损伤的治疗效果。结果发现，对照组动物气体交换功能显著受损。与对照组相比，吸入氢气组动物在再灌注后2 h气体交换有显著改善。移植组织过氧化指标血清丙二醛(malondialdehyde, MDA)检测显示氢气有明显抗氧化效应。肺脏冷缺血可导致快速释放大量促炎症介质如TNF-α、IL-6和肺脏上皮细胞凋亡。吸入氢气可阻断这些炎症介质释放并抑制肺脏上皮细胞凋亡的发生，抑制凋亡蛋白Bcl-2，而Bcl-XL水平上调可能是重要原因。由此认为氢气能防止肺移植后缺血再灌注损伤。该研究团队给提供器官的大鼠术前吸入2%氢气，术后移植物中同样发现了与之前相似的结果，氢气改善了移植肺脏的气体交换能力，减轻了细胞凋亡程度，提示氢气对肺缺血再灌注损伤具有持续的保护作用[7]。

另外由于供体肺缺乏，为了克服这一困难，心脏死亡后供体和体外肺灌注被已广泛研究。有研究观察氢气在体外肺灌注中对心脏死亡后供体肺模型的保护作用[8]：10只猪被随机分为对照组和氢气吸入组。对照组在进行体外肺灌注时使用空气，而氢气组加入2%氢气，氢气组氧含量有所增高但与对照组没有统计学意义。但氢气组动物肺血管阻力和气道峰压明显下降，IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α表达明显下降，肺损伤严重程度评分和肺组织湿/干比值明显下降。体外肺灌注时氢气的应用可以改善心脏死亡后供体的肺功能。Zhou等[9]给予器官供者与受者均吸入2%氢气后，观察氢气对脑死亡大鼠供体肺缺血再灌注损伤的影响，结果也提示氢气具有全身系统性抗氧化、抗炎和抗凋亡作用。

失血性休克后液体复苏可以激发炎症反应，引起肺部炎症反应造成急性肺损伤。Du等[10]研究了氢水对失血性休克引起的肺损伤的影响，结果显示氢水可减轻急性肺损伤病理损伤程度、减轻肺水肿，降低肺部TNF-α、IL-6等炎症因子，减轻肺部氧化损伤程度。Kohama等[11]应用失血性休克/再灌注诱发肺损伤大鼠模型，观察1.3%的氢气吸入是否可以改善肺损伤。结果显示氢气吸入可以改善气体交换，减轻肺部细胞浸润及出血。但是不能影响血流动力学状态。氢气吸入可以抑制一些炎症因子的mRNA表达上调，减少脂质过氧化。

2. 机械通气相关肺损伤： 机械通气相关肺损伤(ventilator-inducedlung injury, VILI)是由于肺泡过度扩张或肺内压过高导致的肺组织及间质结构破坏和肺泡膜损伤，表现为肺水肿、肺顺应性降低和氧合功能障碍。机械通气可以引起氧化应激和炎症反应，伴随而来的就是VILI，能够诱导活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)产生并促进大量炎症因子的表达、聚集，导致重度炎症反应细胞损伤，增加患者死亡率。Huang等[12]将小鼠进行气管造口术并行机械通气诱发小鼠肺损伤，给予2%氮气或2%氢气吸入。吸入氢气组在机械通气1 h后NFκB DNA 结合增加。这种NFκB的早期激活伴随着抗凋亡蛋白Bcl-2的升高和Bax水平的下降。应用SN50化学抑制NFκB的这种早期激活可以逆转这一保护作用。因此认为NFκB的激活以及伴随的Bcl-2表达增加参与了氢气在机械通气肺损伤时的细胞保护作用。同时吸入氢气可增加氧含量，减轻肺水肿，减少炎性介质的释放，抑制炎症因子mRNA的上调并诱导抗凋亡基因[13]。

3. 脓毒症相关肺损伤： 脓毒症是临床常见的危重症，急性肺损伤是其严重的并发症，死亡率较高。氧化应激在其中发挥重要的作用。Xie等[14]以盲肠结扎穿孔术(cecal ligation and perforation, CLP)制作脓毒症小鼠急性肺损伤模型，于术后1 h和6 h给小鼠吸入2%氢气，结果显示氢气可降低中度与重度脓毒症小鼠的死亡率，减少肺泡灌洗液中蛋白水平及肺组织病理损伤，降低肺部氧化损伤标志物水平，增加超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、过氧化氢酶(catalase, CAT)含量，同时降低髓过氧化物酶(myeloperoxida, MPO)、高迁移率族蛋白B-1 (high mobility group protein b-1, HMGBl)的水平。该研究团队利用脂多糖诱导脓毒症肺损伤模型[15]，同样在1 h和6 h给予2%氢气吸入，并且发现氢气可以通过抑制NFκB活性，降低肺部巨噬细胞炎症蛋白1α(macrophage inflammatory protein1α, MIP1α)、MIP-2及单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)等趋化因子浓度。氢气对脂多糖诱导的肺损伤同样具有保护作用。Liu等[16]利用脂多糖建立脓毒症模型，发现与单纯早期液体复苏组相比，吸入2%氢气能进一步改善氧合指数，显著降低MDA、MPO、IL-6、IL-8和TNF-α水平，显著提高SOD水平，同时明显下调Fas和上调Bcl-2的表达，并显著减少肺细胞凋亡数量。另外有一些研究也认为氢气对脓毒症肺损伤具有保护作用[17-18]。

4. 高氧性肺损伤: 高氧性肺损伤是由肺内长时间高浓度氧环境引起的以肺组织内皮细胞、上皮细胞损伤和肺水肿为特点的临床综合征。ROS的过度产生起着重要作用。Zheng等[19]在2.5个大气压条件下使SD大鼠暴露于98%氧浓度的环境5 h，于高氧环境暴露前30 min预防给予腹腔注射富氢生理盐水，结果显示氢水能够减轻肺部病理损伤程度，减少肺水肿及蛋白渗出。Sun等[20]研究证明，腹腔注射富氢生理盐水可减少高氧性肺损伤大鼠肺组织内SOD、MPO表达，减少MDA及8-羟脱氧鸟苷(8- hydroxydeoxy glucoside, 8-OHdG)含量，同时降低肺组织TNF-α和IL-1β等炎症因子水平。Kawamura等[21]以家兔制作高氧性肺损伤模型，证明吸入2%氢气同样可减轻肺水肿，降低肺部氧化损伤程度、炎症水平，抑制细胞凋亡，并且认为氢气是通过部分调节Nrf2-ARE通路，激活Nrf2的转录，诱导HO-1生成，发生抗氧化起作用。

5. 其他肺损伤: 氢气也被研究应用于其他类型肺损伤，比如放射性肺损伤、海水淹溺肺损伤、吸入性肺损伤、百草枯引起肺损伤等。Terasaki等[22]在放射过程中给小鼠吸入氢气及饮用氢水，发现可减少辐射后肺上皮细胞中·OH及ON00-水平，降低肺部MDA及8-OHdG含量，抑制肺部细胞凋亡，同时降低肺纤维化程度。Diao等[23]将兔子随机分为对照组、2%氢气吸入组、海水灌注组、海水+2%氢气吸入组。发现氢气吸入可以明显改善肺上皮通透性降低肺组织MDA浓度和MPO活性；降低肺泡灌洗液TNF-α、 IL-1β和IL-6水平。也可以改善组织病理变化和细胞凋亡。此外，Nrf2和HO-1表达明显激活，caspase-3表达被抑制。这些结果提示氢气吸入可以改善海水淹溺所致肺损伤，这一保护作用可能与Nrf2途径激活有关。Chen 等[24]将36只SD大鼠随机分为3组，对照组、吸入损伤生理盐水治疗组、吸入损伤富氢生理盐水治疗组。结果发现富氢生理盐水治疗组TNF-α、MDA、NF-κB p65和细胞凋亡指数明显下降，而SOD活性增加，肺泡结构也有明显改善。Liu 等[25]发现富氢生理盐水可以缓解百草枯引起的急性肺损伤。

综上，氢气通过其抗氧化和抗炎作用，对大多数肺损伤都具有保护作用。

二、氢气在慢性阻塞性肺病中的应用

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是严重威胁人类健康的慢性呼吸系统疾病，氧化应激在COPD发病机制中发挥重要作用[26]，而氢气具有选择性抗氧化特性，理论上氢气对COPD应该具有保护作用。国内氢医学研究专家孙学军教授曾发表假说推测氢气可能对COPD具有治疗作用[27]。耿文叶等[28]采用被动吸烟法建立了大鼠COPD模型，建模成功后对模型动物进行氢气吸入治疗，从而评价氢气对COPD是否有治疗作用。结果观察到持续8周的烟熏造模，使大鼠体重Lee′s指数显著降低，而氢气治疗2周后，Lee′s指数较模型组有明显改善；持续烟熏使大鼠肺气道阻力明显增加，潮气量和肺顺应性明显降低，而氢气吸入治疗2周后，与模型组相比大鼠肺气道阻力、潮气量和肺顺应性均有明显改善；并且通过肺组织病理观察发现持续熏烟后大鼠肺内气管、血管和肺泡周围出现白细胞浸润，肺泡壁增厚，而吸入氢气治疗2周后，肺泡壁厚度和中性粒细胞数量相对于模型组明显减少。另外氢气对烟熏引起的血清及肺组织内MDA、TNF-α、IL-1β水平升高具有明显的抑制作用，其中MDA、TNF-α基本恢复到正常水平。初步证明氢气可能是COPD临床治疗的潜在有效途径。

吸烟是COPD最主要的危险因素，吸烟引起的黏液过度增加是COPD的重要病理生理表现，而氧化应激在吸烟造成的黏液异常分泌中起重要的作用。大鼠经腹腔注射富氢生理盐水预处理，可以缓解香烟暴露引起的支气管黏液积聚，气管上皮内杯状细胞增生、muc5ac过表达及异常气道内皮细胞凋亡及支气管肺泡灌洗液中MDA水平升高，还可以抑制香烟暴露引起的肺内EGFR1068位Tyr磷酸化及Nrf2表达升高[29]。

三、氢气在支气管哮喘中的应用

支气管哮喘(简称哮喘)是呼吸系统疾病中的常见病、多发病。氧化应激在哮喘发生发展中的作用日益受到关注，有研究认为氧化应激介导气道炎症的发生、发展，并可能是组织损伤的最终共同通路，干预氧化应激对哮喘进行抗氧化治疗是近年来的研究热点[30]。氢气因其特殊的选择性抗氧化特性和抗炎特性，对哮喘是否有治疗作用也引起学者们的关注。2013年有学者首次研究了氢对哮喘小鼠的作用[31]。通过对卵蛋白诱发的小鼠哮喘模型腹腔注射不同剂量的富氢生理盐水，观察富氢生理盐水对气道炎症和气道重塑的影响。结果发现富氢生理盐水可以减少哮喘小鼠肺泡灌洗液的细胞计数及细胞因子IL-4, IL-5, IL-13 and TNF-α，还可以降低黏液指数、胶原沉积以及黏蛋白MUC5AC、胶原III和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的表达，另外还可以减少NF-κB p65的磷酸化水平，并且这些作用是随着富氢生理盐水的剂量增加而增强的。由此认为富氢生理盐水可以通过抑制NF-κB减轻卵蛋白暴露小鼠的气道炎症和气道重塑。张宁等[32]建立了大鼠卵蛋白哮喘模型，之后对哮喘模型动物进行氢气吸入治疗1周。卵蛋白可诱发明显的肺组织病理学改变，表现为细、小支气管的管壁和伴行动脉周围有较多嗜酸细胞、单核细胞、浆细胞和淋巴细胞浸润，气道、血管平滑肌及肺泡壁增厚，而氢气治疗后发现肺泡壁增厚减轻，并且未见嗜酸细胞浸润。另外氢气吸入治疗有效抑制了卵蛋白激发引起的气道阻力升高，并阻断了卵蛋白引起的肺内MDA水平升高，提示吸入氢气对哮喘具有治疗作用。

四、氢气在肺动脉高压中的应用

肺动脉高压在临床上表现为肺动脉压力逐渐增加以及右心室肥大，对于肺动脉高压的治疗目前仍没有特别有效的方法。近年来，在肺动脉高压的发病机制中氧化应激以及炎症反应引起了更多的关注，而氢气作为一种选择性抗氧化剂给这一疾病的治疗提供了一个新的选择[33]。利用野百合碱建立肺动脉高压大鼠模型，再分别给予口服氢水和腹腔注射氢水，研究氢作为抗氧化剂对肺动脉高压的保护作用[34]。结果发现口服氢水和腹腔注射氢水均能使野百合碱所致的平均肺动脉压增高以及右心室肥大得到改善，肺组织的炎症反应、心房利钠肽(atrial natriuretic peptide, ANP)、3-硝基酪氨酸(3-nitrityrosine)以及细胞间粘附分子-1(intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1)也能够明显降低。口服氢水和注射氢水对预防肺动脉高压和右心室肥厚有类似的效果。同时考虑到口服氢水的方便经济，所以具有更广阔的应用前景。Wang等[35]利用野百合碱皮下给药建立大鼠肺动脉高压模型，之后每天经腹腔注射富氢生理盐水5 ml/kg，持续2～3周，发现给予富氢生理盐水治疗后平均肺动脉压以及右心室收缩压下降，给予富氢生理盐水治疗后可以明显缓解肺动脉壁增厚、中层平滑肌细胞增生、肺动脉管腔狭窄阻塞、肺组织大量炎细胞浸润以及右心室肥大的程度，并且给予富氢生理盐水治疗后血浆中炎性细胞因子(TNF-α、IL-6)、肺组织和血浆中的MDA及8-OHdG水平均明显下降，由此认为富氢生理盐水对肺动脉高压有一定的治疗作用。野百合碱可以诱发肺动脉高压，使血管外膜巨噬细胞、8-OHdG阳性细胞明显增加，基质细胞衍生因子1(stromal cell derived factor-1, SCDF-1)和MCP-1表达明显增加，平滑肌细胞中磷酸化信号转导子和转录激活子3(signal transducers and activators of transcription3, STAT3)、活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T cells, NFAT)过表达，而口服氢水可以使这些变化得到改善，提示氢分子可以通过抑制巨噬细胞聚集，减轻氧化应激以及调节STAT3/NFAT轴来改善野百合碱诱导的肺动脉高压[36]。

五、氢气在睡眠呼吸暂停综合征中的应用

睡眠呼吸暂停综合征是一种在睡眠期间反复发生呼吸暂停和/或低通气的一种常见睡眠呼吸障碍性疾病。反复出现的呼吸暂停会伴随不同程度的间歇低氧，炎症反应和氧化应激是其主要特征。睡眠呼吸暂停综合征是一种全身多系统损害的疾病，尤其对心血管系统的损害已得到国内外呼吸和心血管领域的普遍认可和关注。有研究将62只小鼠分为5组，分别暴露于正常氧、5%间歇低氧、间歇低氧低氧期间给予1.3%氢气、间歇低氧复氧期间给予1.3%氢气和间歇低氧全程给予1.3%氢气，持续7 d，结果发现间歇低氧可以明显增加血浆低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白浓度，增加左心室心肌中4-羟基壬烯醛修饰蛋白含量[37]。间歇低氧还可以使TNF-α、IL-6、BNP的mRNA表达上调，过氧化物产量增加，引起心肌肥大、核变性、线粒体退化和间质纤维化。氢气吸入可以明显抑制这些变化，特别是在复氧期间和全程给予氢气吸入组的小鼠中，可以有效防止血脂异常并抑制过氧化物产生。这些结果提示氢气吸入可以减轻间歇低氧所致的氧化应激和左心室重构。

另外有研究将22只正常仓鼠和33只心肌病仓鼠分别暴露于正常氧和5%间歇低氧，持续2周，其中部分心肌病仓鼠在低氧期间给予3.05%氢气吸入，以研究间歇低氧对心脏衰竭的影响及氢气的抗氧化效果[38]。间歇低氧增加正常仓鼠二尖瓣前向血流E波/二尖瓣环组织多普勒e′波(E/e′)比率，但不影响左心室射血分数。而心肌病仓鼠暴露于间歇低氧不但E/e′比率增加，同时左心室射血分数明显降低，氢气吸入可以明显改善这些变化。心肌病仓鼠暴露于间歇低氧后，心肌细胞横断面积和间质纤维化增加，左心室心肌过氧化物产生增加，BNP和β-MHC mRNA以及c-fos和c-junmRNA表达增加。氢气吸入可以明显抑制这些变化，从而保护心肌病仓鼠的心脏功能。

六、氢气在肺癌化疗中的应用

肺癌在全球肿瘤相关死亡原因中占据首位。目前临床上对肺癌的主要治疗方法有手术、化疗、放疗、免疫治疗等。以铂类为主的联合化疗在肺癌治疗中占据极为重要的地位，顺铂是化疗的常用药物，副作用包括肾毒性、神经毒性等。如何减轻化疗的副作用是大家非常关心的问题。研究表明肿瘤化疗副作用的发生与体内大量自由基的生成密切相关[39]。有研究观察吸入氢气或口服氢水对顺铂副反应的改善情况，发现氢气可以改善顺铂引起的小鼠死亡和体重下降，减轻顺铂的肾毒性而不影响其抗癌效果，可以改善化疗后的生活质量。因此认为氢气可能对肺癌化疗发挥防护作用[40]。

总之，氢气应用于呼吸系统疾病仅仅是刚刚起步，而且绝大多数研究都是动物模型基础研究，尽管目前研究大部分认为氢气对呼吸系统的各种疾病可能有保护作用，有很大的临床应用前景，但是其作用机制仍不十分明确，最终将氢气应用于临床仍需要大量的基础与临床研究。

参 考 文 献

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