糖皮质激素不同给药途径剂量及疗程对慢性阻塞性肺疾病急性加重期的影响

王洪群 王兴胜

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病，呈进行性发展，与气道和肺部对有害颗粒或有害气体的慢性炎症反应增强有关[1]。由于其患病人数逐年增多，死亡率升高，同时吸烟、环境污染以及全球平均寿命的增长，进一步加重社会经济负担，已经成为一个重要的公共卫生问题。COPD目前居全球死亡原因第四位，预计在2020年将上升至第3位。COPD患者每年发生0.5～3.8次的急性加重，而急性加重是COPD患者死亡原因之一[2]。

COPD急性加重的定义是：呼吸困难加重、咳嗽加剧、痰量增多，超出日常的变异，并且导致需要改变药物治疗[3]。糖皮质激素治疗是COPD急性加重患者的重要治疗手段之一。但对于糖皮质激素在治疗途径的选择、剂量、持续使用时间上，存在较多争议。本综述的目的是通过回顾分析国内外相关文献，总结出更有效的激素治疗策略，从而提高对COPD急性加重患者的疗效，同时减轻激素使用副作用。

一、糖皮质激素治疗的有效性

在最早期的多项试验研究中，对COPD急性加重患者给予糖皮质激素治疗，是否能有效改善患者呼吸困难症状、1 s用力呼气量(forced expiratory volume in one second, FEV1)等的结论不一致。但之后进一步研究发现，这些研究存在一定的缺陷，比如：缺乏随机分类、安慰剂对照、单盲或双盲、缺乏明确的研究终点等[4-10]。

随着更多的研究出现，目前公认的是糖皮质激素用于COPD急性加重期治疗，能有效改善患者呼吸困难症状、减少治疗失败率、改善通气和氧合(提高FEV1和PaO2)、缩短住院时间。但死亡率无改善，同时可能出现不良事件机率增加(如：高血糖、失眠、食欲增加、体重增加、高血压恶化、继发感染等)。

在一项对COPD急性加重患者的研究中，使用口服激素与口服安慰剂进行对比。研究将患者随机分为2组，一组接受口服激素疗程9 d的治疗(口服激素组)，另一组接受口服安慰剂疗程9 d的治疗(安慰剂组)。2组均同时接受β受体激动剂、抗生素等治疗。经过统计学分析发现: ①口服激素组:患者通气状况(FEV1)和氧合状况(PaO2)得到提高，二氧化碳分压(PCO2)无改善，无治疗失败; ②安慰剂组：治疗失败率高达57%[11]。而另一项研究结论提出，与安慰剂对比，激素用于COPD急性加重期治疗减少了治疗失败率46%[12](治疗失败是指COPD病情恶化，需要调整治疗方案或者机械通气)。其它两项研究结果也提示，虽然激素使用组与安慰剂组比较，继发感染的机率无统计学意义，但激素治疗组继发感染的比例明显高于安慰剂对照组[13]。激素治疗组对比安慰剂组，出现失眠、食欲增加、体重增加、高血糖等不良事件机率增加[14]。

所以，总结以上研究得出，激素治疗COPD激素加重期是有效的，可以减少治疗失败率、改善患者症状、改善氧合、缩短住院时间等，但同样会带来副作用。

二、糖皮质激素给药途径的选择

在临床工作中收治COPD急性加重期的患者时，是优先采取口服激素治疗，还是静脉激素治疗并无定论。目前COPD治疗指南推荐使用的是口服泼尼松30 mg～40 mg/d，7～10 d疗程后减量停药，也可以先静脉给予甲泼尼松龙40 mg，一次/d，3～5 d后改为口服[2]。

然而口服激素比静脉激素使用存在的优势有：①有良好的生物利用度(通常生物利用度>85%)[15]; ②口服激素比静脉激素更加廉价，更易于管理[16-19]; ③在多项对比研究中发现，针对COPD急性加重期的治疗过程中，口服激素与静脉激素使用相比较，对患者住院时间的缩短、改善患者肺功能、改善氧和状态、减少COPD急性加重等无统计学差异[20-21]。在一项单中心、双盲、随机对照研究中，治疗分为2组:第一组采取口服强的松60 mg/d，疗程5 d；第二组采取静脉给予同等量激素，疗程5 d。2组患者治疗5 d后均改为30 mg/d口服激素。结果发现口服激素与静脉激素安全性相似，均能改善临床结果[20]；④有研究发现，静脉激素治疗较口服激素治疗，更易出现高血糖、高血压恶化等不良事件[22]。

但需要注意的是，部分研究在选择研究对象时，排除了COPD急性加重期的较严重的患者(比如：需要机械通气的患者、短时间治疗失败病情恶化的患者、观察30 d内死亡患者等)[20-21]。有一项研究对比了口服激素与静脉激素的治疗效果，发现口服治疗组出现了患者病情恶化，甚至出现需气管插管和机械通气，而在静脉治疗组中未出现。在最新的一项研究中，对比了中-重度COPD采取口服及静脉的治疗效果,结果显示重度COPD患者使用静脉激素可能更加合适[23]。

总结以上研究，口服激素与静脉激素治疗均对COPD急性加重期患者有临床改善效果，但静脉激素治疗会增加不良事件的发生机率。口服激素治疗着重推荐于一般的住院COPD急性加重患者，较严重的患者(如：入住ICU)使用静脉激素治疗可能更合适。

三、糖皮质激素使用剂量的选择

在既往很多随机对照临床试验中，虽然比较了不同激素剂量之间的疗效，但是选取的激素剂量跨度很大，从等量强的松30 mg/d[24-25]到625 mg/d[26]，仍然没有明确指出何种剂量更合适。有研究发现对于COPD急性加重期患者的治疗疗效，并不是随着激素治疗剂量的增加而增加，反而是不良事件的发生率上升[27]。

一项荟萃研究通过分析大量相关文献，把使用等量强的松30 mg～80 mg/d为低剂量组；而使用剂量大于80 mg/d为高剂量组。通过统计分析发现，高剂量组对比低剂量组，在治疗失败率、改善通气、高血糖出现率中没有明显的统计学差异。而高剂量组出现神经系统紊乱的风险增高，住院时间较低剂量组延长[28]。因此，该文献推荐低剂量组(等量强的松30 mg～80 mg/d)作为COPD急性加重期患者初始治疗剂量。但是，这些研究都是基于不同的肺功能、不同COPD分级、不同并发症等的COPD急性加重期患者。针对不同基线的患者，研究的结果也有可能不同。所以，目前仍然没有何种激素初始剂量治疗COPD急性加重期患者更合适的定论。

四、糖皮质激素用药疗程的确定

激素使用时间越长，所带来的副作用越大，比如骨质疏松、股骨头坏死、高血糖、肌肉无力、失眠、免疫力低下等。激素治疗COPD急性加重期，到底使用多长时间最合适尚无定论。目前COPD指南推荐的是7～10 d。那更短的使用时间对COPD急性加重患者有什么影响尚不明确。

在一项平行、单盲、单中心的研究中，采用静脉使用甲泼尼龙治疗3 d的COPD加重期患者(3 d治疗组)与相同剂量药物逐步减量使用超过10 d的患者(10 d对照组)进行对比， 结果发现两组患者在PaO2和FEV1方面均有改善，但无明显差异；两组在高血糖发生率和复发率无明显差异；10 d实验组患者有异常的精神症状出现[29]。

另外一项研究提到，所有纳入试验的COPD急性加重期患者在使用静脉激素1 d后，分为2组：观察组采取口服激素治疗5 d(n=155)，对照组口服激素治疗14 d(n=156)。两组共同接受支气管扩张剂和7 d广谱抗生素等治疗。观察两组患者6、15、30、90、180 d的情况。试验结果提示在病情恶化率、机械通气率、FEV1改善、高血糖出现、高血压恶化、对呼吸困难症状的改善、生活质量的提高方面两组均无统计学差异[30]。

一项近期的荟萃分析研究，对比了COPD急性加重期患者短期疗程(3～7 d)与长期疗程(10～15 d)，结果发现在改善通气功能、氧合状态、复发率、治疗失败等方面无统计学差异，提示短期疗程一样有效，且比长期疗程更安全[31]。

从以上情况可以看出，较短激素使用时间仍然可以达到疗效，同时带来的副作用更小。但目前相关研究仍然较少，纳入研究的患者严重程度不同，关于激素使用的最佳疗程尚没有一致结论。

COPD急性加重期使用激素治疗作用是肯定的，可以改善患者通气功能，改善患者氧合状态，改善患者呼吸困难症状，减少住院时间，减少急性加重复发率(30 d内)。同时口服激素治疗，更易于管理，价格更低，也有很好的生物利用度，治疗一般COPD急性加重期患者，效果和静脉激素相当，并且能够减少不良事件的发生率。而静脉激素治疗作为一种费用较高的治疗手段，更加适合于重度COPD急性加重期患者(比如：入住ICU患者)。关于使用激素的剂量，不同的研究差别很大，但多数研究显示较低剂量可达到与较大剂量相近的效果，且副作用更少。虽缺乏更多的大型研究，但很多证据表明，激素使用时间可以优先选择7～10 d的短期治疗。我们期待更多的试验，筛选出针对COPD急性加重期激素最低的使用剂量和最优的持续时间。

参 考 文 献

1 任成山, 钱桂生. 慢性阻塞性肺疾病发病机制研究现状与展望[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2009, 2(2): 104-115.

2 王蕾, 杨汀, 王辰. 2017年版慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略解读[J]. 中国临床医生杂志, 2017, 45(1): 104-108.

3 Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2007, 176(6): 532-555.

4 Beeral F, Jick H, Tyler JM. A controlled study of the effect of prednisone on air-flow obstruction in severe pulmonary emphysema[J]. N Engl J Med, 1963, 268: 226-230.

5 Clifton M, Stuart-Harris CH. Steroid therapy in chronic bronchitis[J]. Lancet, 1962, 1(7243): 1311-1313.

6 Franklin W, Michelson AL, Lowell FC, et al. Bronchodilators and corticosteroids in the treatment of obstructive pulmonary emphysema[J]. N Engl J Med, 1958, 258(16): 774-778.

7 KIein RC, Salbaggio JE, Kundur VG. The response of patients with “idiopathic” obstructive pulmonary disease and “allergic” obstructive bronchitis to prednisone[J]. Ann Intern Med,1969, 71(4): 711-718.

8 Morgan WK, Rusche E. A controlled trial of the effect of steroids in obstructive airway disease[J]. Ann Intern Med, 1964, 61: 248-254.

9 Moyes EN, Kershaw RA. Long-continued treatment with tetracycline and prednisolone in chronic bronchitis: a controlled trial[J]. Lancet, 1957, 273(7007): 1187-1191.

10 Petty TL, Brink GA, Miller MW, et al. Objective functional improvement in chronic airway obstruction[J]. Chest, 1970, 57(3): 216-223.

11 Thompson WH, Nielson CP, Calvalho P, et al. Controlled trial of oral prednisone in outpatients with acute COPD exacerbation[J]. Am J Respir Crit Care Med, 1996, 154 (2 Pt 1): 407-412.

12 Quon BS, Gan WQ, Sin DD. Contemporary management of acute exacerbations of COPD: a systematic review and metaanalysis[J]. Chest, 2008, 133(3): 756-766.

13 Niewoehner DE, Erbland ML, Deupree RH, et al. Effect of systemic glucocorticoids on exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Department of veterans affairs cooperative study group[J]. N Engl J Med, 1999, 340(25): 1941-1947.

14 Aaron SD, Vandemheen KL, Hevert P, et al. Outpatient oral prednisone after emergency treatment of chronic obstructive pulmonary disease[J]. N Engl J Med, 2003, 348(26): 2618-2625.

15 Czock D, Keller F, Rasche FM, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of systemically administered glucocorticoids[J]. Clin Pharmacokinet, 2005, 44(1): 61-98.

16 Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. http://www.goldcopd.org 2014.

17 American Thoracic Society/European Respiratory Society. Standards for the diagnosis and management of patients with COPD. http://www.thoracic.org/go/copd. 2014.

18 Lindenauer PK, Pekow PS, Lahti MC, et al. Association of corticosteroid dose and route of administration with risk of treatment failure in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease[J]. JAMA, 2010, 303(23): 2359-2367.

19 O′Donnell DE, Hernandez P, Kaplan A, et al. Canadian thoracic society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease-2008 update-highlights for primary care[J]. Can Respir J, 2008, 15 (4): 219.

20 de Jong YP, Uil SM, Grotjohan HP, et al. Oral or Ⅳ prednisolone in the treatment of COPD exacerbations: a randomized, controlled, double-blind study[J]. Chest, 2007, 132(6): 1741-1747.

21 National Institute for Health and Care Excellence. Chronic obstructive pulmonary disease: Management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. http://guidance.nice.org.uk, 2014.

22 Ceviker Y, Sayiner A. Comparison of two systemic steroid regimens for the treatment of COPD exacerbations[J]. Pulm Pharmacol Ther, 2014, 27(2): 179-183.

23 黄晓梅, 贺云鹏, 林宗钦, 等. 不同剂量糖皮质激素在中度至重度COPD患者急性加重期的应用[J]. 新医学, 2017, 48(3): 163-168.

24 陈钢, 谢灿茂, 罗益峰, 等. 口服糖皮质激素治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重的疗效和疗程研究[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2008, 31(8): 577-580.

25 Maltais F, Ostinelli J, Bourbeau J, et al. Comparison of nebulized budesonide and oral prednisolone with placebo in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. A randomized controlled trial[J]. Am J Resp Crit Care, 2002, 165(5): 698-703.

26 Niewoehner DE, Erbland ML, Deupree RH, et al. Effect of systemic glucocorticoids on exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J]. N Engl J Med, 1999, 340(25): 1941-1947.

27 Cheng T, Gong Y, Guo Y, et al. Systemic corticosteroid for COPD exacerbations, whether the higher dose is better? A meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Clin Respir J, 2013, 7(4): 305-318.

28 Sayiner A, Aytemur ZA, Cirit M, et al. Systemic glucocorticoids in severe exacerbations of COPD[J]. Chest, 2001, 119(3): 726-730.

29 Leuppi JD, Schuetz P, Bingisser R, et al. Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial[J]. JAMA, 2013, 309(21): 2223-2231.

30 Ma Z, Zhang W. Short-term versus longer duration of glucocorticoid therapy for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Pulm Pharmacol Ther, 2016, 40: 84-90.