肺炎型肺癌的临床、病理与分子诊断相关研究进展

刘铖 刘春芳 陈智鸿

肺炎型肺癌是一种临床表现为非特异性呼吸道症状，同时胸部影像学表现为斑片状、大片状或磨玻璃样阴影的特殊类型肺癌，与肺炎非常相似。虽然按照WHO的肺癌分类标准缺少相关分类，但从历史上看，此类肺癌患者并不罕见，且极易误诊，因而根据此类患者特殊的影像学和病理表现，肺炎型肺癌已成为常用的国内肺部疾病分类标准。该疾病病理检查可确诊为不同肺癌组织类型，不过目前的观点仍认为细支气管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma, BAC)是肺炎型肺癌(或称肺炎型肺腺癌)的主要类型。该类肺癌的发病率逐年提升，且确诊后预后好于其他类型的非小细胞肺癌(no small-cell lung cancer, NSCLC)，因此应引起临床医师的重视，以加强诊断，及早治疗[1]。

一、肺炎型肺癌的临床、影像学特征及相关进展

1. 肺炎型肺癌的临床特征: 肺炎型肺癌相比于其他肺癌，在临床表现上无明显特异性，主要为咳嗽、咳痰、发热、呼吸困难等呼吸道症状，可伴或不伴有肺炎类似表现，部分患者无明显症状，甚至没有任何阳性体征而因例行体检才发现。

一般认为该类型的肺癌发病缓慢，病程长，实验室检查多无特异性。误诊为肺炎的患者，抗感染或抗结核治疗多无法缓解，因此对于诊断性治疗2～3周无效甚至病情加重的患者应高度怀疑肺炎型肺癌。国外研究已经将肺炎型肺癌归类于周围型肺腺癌， Lutringer-Magnin等[2]对肺炎型肺腺癌(pneumonic type lung adenocarcinoma, P-ADC)的病例对照研究发现，这类肺癌与女性、非吸烟者、曾患胸外肿瘤以及对山羊的职业暴露明显相关，而不是肺腺癌常见的危险因素如吸烟、男性等，提示其他环境因素对该类肺癌存在影响。延迟诊断是肺炎型肺癌的常见问题，患者往往因为临床特征不典型，确诊时癌症已发展至Ⅲ或Ⅳ期。饶会林等[3]对晚期肺炎型肺癌病例分析发现，患者出现症状或就诊至确诊时间平均超过13月，其中大部分患者不吸烟、血象处于正常范围，100%(14/14)的患者全部出现误诊(肺炎，肺结核，支气管扩张)，57.1%(8/14)的患者癌胚抗原显著增高，14.3%(2/14)的患者入院时痰真菌培养阳性，另有14.3%(2/14)的患者同时发现有转移(骨，脑)。这提示目前肺炎型肺癌无法仅凭临床特征诊断。

2. 肺炎型肺癌的影像学特征及相关研究进展: 事实上，肺炎型肺癌这一分类主要依据影像学(X线及CT)，其具有如下特征：①病变常累及一个叶或段，无叶间裂凹陷，靠近叶间裂处边缘清楚；②病灶呈不规则片状影，无圆形及类圆形软组织肿块，不会出现远侧的阻塞性肺炎及肺不张；③实变区的支气管走行不自然，可有牵拉变形；④随访过程中病灶逐渐增大，密度也增大，这一点需要注意和临床症状相结合，以及时对患者进行相关检查。

肺炎型肺癌的X线表现缺乏特异性，常见征象包括：局部肺纹理增多增重，斑片及斑点影散在分布，密度不均且界限不清，有些可融合成大片状影，故一般认为CT能为肺炎型肺癌确诊提供更好的依据。CT技术(如多层螺旋CT)通过多方位观察病变部位形态、磨玻璃密度、以及与周围血管和胸膜的关系来判断患者体内肿瘤的性质[4]。徐红等[5]在对33例肺炎型肺癌患者的研究中发现，CT检查除了上述特征，大部分病例可见多发性小结节灶，其中13例患者有囊腔及蜂窝肺征，极少数合并有胸腔积液及远侧转移，提示其具有一定的分辨能力。而另外对12例患者的回顾性研究发现，随着高分辨率CT(HRCT)的应用及多方位成像的普及，病灶内部的细微结构能得到更好的显示，支气管壁和腔内改变也更易发现，十分有利于肺炎型肺癌的早期发现和诊断。

当前认为FDG-PET检查对于部分肺炎型肺癌(尤其是肺腺癌)的诊断分期有益，但可能有假阴性结果，因而PET-CT结合HRCT检查灵敏度和特异性都较高，提示两者在影像学诊断上有互补作用。尽管影像学诊断进步迅速，功能影像学能区分大部分肿瘤性病变和炎症病变，但对有些FDG低摄取的肿瘤仍无法识别，最终患者仍依赖病理确诊。

二、肺炎型肺癌的病理特征及相关研究进展

尽管肺炎型肺癌不是一种确切的肺癌分型，但鉴于其与周围型肺腺癌的联系密切，其病理特征往往比较明确。有关肺炎型肺癌的病理学研究结果不尽相同，但其腺癌的组织学类型和病理诊断并不存在困难，不会与肺炎混淆，故病理检查如肺组织活检是该类疾病诊断的金标准。

目前发现，肺炎型肺癌的癌细胞生长或扩散方式主要有以下几种：①癌细胞沿肺泡壁匍匐生长；②癌细胞和黏液在小叶中心、腺泡腔中完全充填并可能在间隔内成簇生长；③癌细胞及其分泌的黏液大部分或完全充填肺泡腔并沿肺泡孔及细支气管播散、蔓延；④在肺泡腔完全充填的基础上可见充气支气管、纤维增生所致的牵拉性支气管扩张及部分扩大的肺泡腔；⑤除有上述可能的病理改变外，可见病灶周围有炎性渗出物及血细胞充填。这些特征性的病理变化与细支气管肺泡癌(即BAC)非常相似。陈璧颖等[6]对33例肺炎型肺癌患者的比较也发现，该类肺癌细胞的异质性病理结构几乎等同于细支气管肺泡癌，为两者的相似性提供了佐证。

早在2011年国际肺癌研究学会、美国胸科学会、欧洲呼吸学会就提出了肺腺癌的国际多学科分类新标准，概念更新变动较大,其中宣布取消细支气管肺泡癌即BAC这一分类名称[7]，提出了4个新的代替BAC的分类名称，即：①原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)，相当于以前的单纯型BAC，包含非典型腺瘤增生(atypical adenoma hyperplasia, AAH)；②微浸润腺癌(microinvasive adenocarcinoma, MIA)，相当于以前的BAC伴局灶浸润；③鳞屑样生长为主的浸润性腺癌，相当于以前的非黏液型BAC；④浸润性黏液型腺癌(invasive mucinous adenocarcinoma, IMA)，相当于以前的黏液型BAC。这种新分类标准实际上是对1999年WHO对于BAC的定义(沿着肺泡结构呈鳞片状扩散，并没有基质、血管和胸膜侵犯的肺癌，即BAC的诊断必须外科切除病理检查以排除基质、血管和胸膜的累及)的细化和补充，而实际上现在的研究也多认为肺炎型肺癌多发于上述的IMA及混合型腺癌，这也是对于肺炎型肺癌认识的提升，但国内很多医疗机构仍旧保留了BAC这一名称与用法。新分型最重要的意义在于以更明确的病理分型确定了BAC的不同分类，而已有209例相关患者的研究发现经分型后若为AIS和MIA，其预后均较好[8]，而后续的两种病理分型的肺癌大多进展，预后较差，提示新的病理诊断和分型标准为临床个体化治疗带来了便利。

联合病理组织形态学与免疫组化结果能帮助判断肺炎型肺癌的病理组织分型，如甲状腺转录因子1(thyroid transcription factor 1, TTF-1)阳性是肺腺癌的标志之一，相对的P63或CK5/6阳性则提示鳞状细胞癌。NapsinA作为一种特异表达于肺泡Ⅱ型上皮细胞的标志物，其在病理免疫组化技术中有较好的应用前景，对于肺炎型肺癌诊断可能具有指导作用[9]。

目前肺炎型肺癌的确诊主要依赖痰脱落细胞、纤维支气管镜观察或组织病理活检。对于高度怀疑肺炎型肺癌的患者均需要进行上述检查，但这些侵入性检查势必存在配合度和依从性问题，这也提示肺炎型肺癌需要更精确的诊断、分型方式，并给生物标志物和分子诊断提出了更高的要求。

三、肺炎型肺癌分子诊断相关研究进展

考虑到肺炎型肺癌与肺腺癌的相关性，一些非小细胞肺癌的分子诊断及治疗手段也值得在该类疾病中借鉴，而这类新兴技术有助于明确肺炎型肺癌的诊断并指导治疗，以及发现更多与该型肺癌相关的特异分子靶标。

一项涉及953例肺炎型肺癌患者的研究发现，独立于性别、肺癌组织学类型和吸烟史，该型肺癌患者EGFR突变率明显升高，提示该类患者应行相关突变检测以判断是否可行靶向治疗[10]。而日本的一项肺炎型肺癌病例研究发现，10例患者中7例检测出了KRAS突变，与肿块型肺腺癌患者的比例相近[11]。事实上，除外EGFR和KRAS等常见的非小细胞肺癌相关基因，目前BRAF、AKT、PI3K、HER2、LKB1等也用于肺炎型肺癌的分子诊断中。

Mo等[12]的研究发现，转录因子相关基因SIX3的mRNA在肺癌组织中的表达量与Ⅰ期肺腺癌以及具有BAC特点的肺腺癌的预后显著相关，该类病例SIX3高表达组的总生存期明显延长，而不具有BAC特点的肺腺癌及较晚期的肺腺癌患者的总生存期与SIX3表达量并没有显著相关性。该基因已被证实在肺癌细胞系中下调或表达下降并具有抑制癌细胞增殖的功能，提示SIX3在肺炎型肺癌的早期诊断和靶向治疗中都有潜在价值。此外，研究检测到TGF-β在肺炎型肺癌相关的AIS和MIA的区分中有指导作用。MIA患者的TGF-β水平明显高于AIS患者，提示该基因与癌细胞在细支气管周围的生长行为可能相关[13]。DBC2是近来发现的肿瘤抑制相关基因，在以BAC相关病例的研究中发现DBC2基因下调较普遍，且肺腺癌的侵袭性越强下调越明显，提示该基因与肺炎型肺癌的预后可能相关[14]。另外，近来在癌症研究中比较热门的分子机制如AT富集交联区域2(ARID2)的失活突变可能成为继EGFR、KRAS后较有意义的分子标志物[15]。目前，对于肺炎型肺癌的基因测序及分子诊断研究还有待发展，对该类疾病的早期筛查和治疗仍有待提高。

肺炎型肺癌作为一类独立的肺癌分类标准，其纳入范围没有固定的指标或指南，基本依据是患者的影像学诊断，局限性仍较为明显。相信随着医学进步，当影像学技术在区分该类肺癌与肺炎时不再存在困难时，这类疾病分类将成为历史。值得注意的是目前痰脱落细胞和刷片细胞检查该类肺癌阳性率非常有限，纤维支气管镜病理检查难度也较大，部分患者甚至经皮肺穿刺活检也不能立即确诊，甚至需要采用纵膈镜取纵膈肿大淋巴结活检，这提示我们急需影像学及分子诊断等新兴诊断技术的进步。临床医师需对肺炎型肺癌提高警惕，对抗感染治疗效果不佳，或影像学与临床症状不吻合的肺炎患者应考虑到该病的可能性，并通过病理检查协助确诊，尽早对患者实施干预治疗。

参 考 文 献

1 程锦芳, 张国俊. 肺炎型肺癌的诊疗研究进展[J]. 中国实用医刊, 2012, 39(8): 93-94.

2 Lutringer-Magnin D, Girard N, Cadranel J, et al. Professional exposure to goats increases the risk of pneumonic-type lung adenocarcinoma: results of the IFCT-0504-Epidemio study[J]. PLoS One, 2012, 7(5): e37889.

3 饶会林, 彭文娟, 方浩徽. 14例晚期肺炎型肺癌分析[J]. 临床肺科杂志, 2013, 18(9): 1630-1631.

4 曾琼, 王志明. MSCT对肺炎型肺癌与局灶性肺炎的鉴别诊断价值[J]. 实用癌症杂志, 2015, 30(3): 429-431.

5 徐红, 王健, 汤丽丽. 肺炎型肺癌12例的影像学诊断[J]. 医药前沿, 2013, 27: 174.

6 陈璧颖, 关玉宝, 李靖煦, 等. 肺炎型肺癌的CT表现与病理特征[J]. 中国医学影像学杂志, 2013, 21(12): 911-914.

7 刘丽, 姜建威. 肺腺癌新增分类及研究新进展[J/CD]. 中华临床医师杂志(电子版), 2014, 8(6): 1128-1133.

8 田璇, 孙蕾娜, 王静, 等. 最新国际肺腺癌分类方法回顾性分析具有细支气管肺泡癌特征的肺腺癌209例[J]. 中国肿瘤临床, 2013, 40(8): 475-478.

9 Wu J, Chu P G, Jiang Z, et al. Napsin A Expression in Primary Mucin-Producing Adenocarcinomas of the Lung: An Immunohistochemical Study[J]. Am J Clin Pathol, 2013, 139(2): 160-166.

10 Liu J, Shen J, Yang C, et al. High Incidence of EGFR Mutations in Pneumonic-Type Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Medicine (Baltimore), 2015, 94(8): e540.

11 Watanabe H, Saito H, Yokose T, et al. Relation Between Thin-Section Computed Tomography and Clinical Findings of Mucinous Adenocarcinoma[J]. Ann Thorac Surg, 2015, 99(3): 975-981.

12 Mo M L, Okamoto J, Chen Z, et al. Down-regulation of SIX3 is associated with clinical outcome in lung adenocarcinoma[J]. PLoS One, 2013, 8(8): e71816.

13 Imai K, Minamiya Y, Goto A, et al. Bronchioloalveolar invasion in non-small cell lung cancer is associated with expression of transforming growth factor-beta1[J]. World J Surg Oncol, 2013, 11: 113.

14 Dong W, Meng L, Shen H, et al. Loss of DBC2 Expression is an Early and Progressive Event in the Development of Lung Adenocarcinoma[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2012, 13(5): 2021-2023.

15 Manceau G, Letouzé E, Guichard C, et al. Recurrent inactivating mutations of ARID2 in non-small cell lung carcinoma[J]. Int J Cancer, 2013, 132(9): 2217-2221.