胆道内支架治疗胆道梗阻的研究进展

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(郑州大学第一附属医院放射介入科，河南 郑州 450052)

胆道梗阻主要表现为阻塞性黄疸，其中以恶性阻塞性黄疸(malignant obstructive jaundice，MOJ)为主，如胆管癌、胆囊癌、转移癌侵犯或压迫胆道等，表现为阻塞性黄疸相关的非特异性消化道症状。以往多采用外科手术解除梗阻，但大多数肿瘤患者确诊时已达晚期，有外科手术指征者尚不足20%[1]，且并发症多、疗效差、病死率高。随着介入放射学技术的发展和普及，胆道内支架技术已成为MOJ的主要治疗方法，其兼具微创、安全、有效、符合胆道正常解剖结构的优点。传统胆道裸支架因肿瘤生长侵入、胆道内膜增生、胆泥淤积等可引起再狭窄，通畅时间短。目前，新型多功能胆道内支架已成为医学与材料学交叉领域的研究热点。正确选择合适的胆道支架、支架置入后辅以抗肿瘤治疗等对延长支架通畅时间及生存时间至关重要。本文将对胆道内支架治疗胆道梗阻的临床应用现状与进展进行综述。

1 胆道内支架的分类

传统胆道内支架主要包括塑料支架和金属支架。塑料支架早期应用较多，但其弊端较多，现大多被金属支架替代。金属支架分为2大类：一类是球囊扩张式支架，通过球囊将支架扩张并释放；另一类是自膨式金属支架(self-expandable metallic stent，SEMS)，通过自身弹力自行膨胀打开。目前临床应用最多的是SEMS，依其有无覆膜，又可分为裸支架、覆膜支架。由于传统胆道内支架容易再狭窄，通畅时间更长的新型多功能胆道内支架应运而生。

1.1抗反流支架传统的胆道内支架无抗反流功能。当低位壶腹部梗阻时，支架置入可影响Oddi括约肌功能，造成肠内容物反流、感染，引起胆道壁纤维增生和硬化，影响支架通畅率。带有抗反流瓣膜的支架则可阻止肠内容物反流，但也有研究表明部分患者并未从中获益，分析可能是因为抗反流瓣自身增加摩擦和湍流，从而促进细菌和肠内容物进入支架[2]。抗反流瓣膜的性质尚待改进，在临床上仍具有一定的应用潜力。

1.2药物洗脱支架随着冠脉系统药物洗脱支架的飞速发展，应用于胆道系统的药物洗脱支架也由实验走向临床。有研究应用携带紫杉醇的金属支架治疗MOJ，显示其通畅率较对照组显著增加，且未增加并发症[3]。但目前仅紫杉醇、吉西他滨和索拉非尼3种药物被证实有效，其中经过人体试验证实的只有紫杉醇[4]。这种支架联合化疗的研究已成为临床研究的热点，新型支架黏附释放技术及新型化疗药物的评估也正处于研究中。

1.3放射性粒子支架将放射性125I粒子置于特殊设计的胆道内支架上，其在解除胆道梗阻的同时又对肿瘤进行有效的内照射治疗，更可减少对周围正常组织的损伤。南京东南大学附属中大医院滕皋军团队[5]设计的胆道内照射支架由内外2个SEMS构成，具有良好的径向支撑力，可防止径向回弹。放射性粒子支架的临床应用主要包括经内镜置入125I粒子塑料支架和经皮肝穿刺置入125I粒子镍钛合金支架。目前对放射性粒子在支架上的剂量学分布研究和报道很少，仅姚丽红等[6]初步计算了不同长度125I粒子胆道支架在不同粒子活度下的表面径向剂量分布。

1.4生物可降解支架生物可降解支架是当前研究的热点之一，因具有良好的生物相容性、物理学性能和独特的可降解性，可避免对腔道的长期刺激。目前研究最多的可降解材料为高分子聚合物，包括聚乳酸、聚左旋乳酸、聚乙醇酸等。大量动物、临床试验已证实可降解支架置入冠脉的安全性和有效性[7-8]。生物可降解支架在胆道中的应用也已初露端倪。Siiki等[9]采用可降解支架治疗胆瘘和良性胆道狭窄(benige biliary strioture,BBS)的有效率分别为100%、83%。可降解支架还可携带并缓释抗炎、抗增生等药物。不过可降解支架材料的力学性能不及金属支架,降解时间的控制也不佳。未来依托于更合理材料的问世，可降解支架应用前景将愈加广阔。

2 胆道内支架的临床应用

2.1BBSBBS常见原因包括胆道结石、医源性损伤、慢性胰腺炎等，表现为黄疸间歇性发作。临床主要通过影像学明确狭窄部位，然后通过内镜或放射介入技术置入塑料支架或引流管治疗。塑料支架壁厚腔小，容易因胆泥堵塞导致再狭窄，应用逐步减少。近年来全覆膜SEMS尝试治疗BBS疗效确切，与塑料支架相比再狭窄率更低[10]。但目前尚缺乏塑料支架和覆膜金属支架治疗BBS大样本的、有效的对比研究。一般而言，金属支架是MOJ介入治疗的一线选择，塑料支架仅暂时用于BBS及预计生存时间<3个月的MOJ患者。而对于BBS外科T管引流术后胆道再狭窄者，可行球囊扩张成型术配合大直径(12F)内外引流管置入，有效解除狭窄、保持胆道长期通畅，不提倡金属支架置入[11]。

2.2恶性胆道狭窄胆管癌、肝癌、胰十二指肠区恶性肿瘤等侵犯或压迫胆道均可造成MOJ，表现为黄疸进行性加重。临床治疗棘手，预后较差。恶性胆道狭窄中，以肝门部胆管癌(hilar cholangiocarcinoma,HCCA)为多见，约占胆管癌的58%～70%，其发病隐匿、确诊时仅约20%～30%的患者可行根治性手术[12]。亚太地区HCCA内镜和介入管理共识、欧洲胃肠内镜学会指南均指出：对预计生存时间>3个月的HCCA患者，推荐金属支架置入；对Bismuth Ⅲ、Ⅳ型梗阻，经皮支架置入优于经内镜支架置入[13-14]。不同的Bismuth分型影响着置入支架数量。置入单支架的技术成功率高、并发症少，但不能提供足够的引流范围。当肝门部Bismuth Ⅰ型梗阻、肝萎缩-肥大复合征时，仅需单支架引流代偿肝叶即可。对Bismuth Ⅱ型以上的高位梗阻，韩新巍等[15]设计的“Y”型胆道支架可对Bismuth Ⅳ型梗阻实现双侧引流，疗效确切。有荟萃分析显示双支架引流的支架通畅率较单支架高[16]。因此，在决定选用单支架还是双支架引流时，需结合具体梗阻的Bismuth分型来分析，个体化对待。特别是当双侧肝叶病变、支架置入非优势肝叶而引流不畅、计划双侧近距离放疗时，双支架引流更具优势。

李臻等[17]的一项大样本临床研究表明，胆道支架配合其他治疗可使MOJ患者的中位生存时间延长至43.55周。胆道支架置入2周、黄疸消退、造影显示各部位胆管及支架内腔完全通畅后，留置的胆道引流管即可拔除，提高了患者生活质量。

新型SEMS支架可阻挡肿瘤向支架内生长、抑制胆泥淤积和结石形成，但容易发生移位，且其覆膜可能会封堵胆囊管及胰管的开口，有引发急性胆囊炎及胰腺炎的风险。因此，部分覆膜支架应运而生，其两端裸露、中间覆膜的设计可对胆道壁进行有效固定。随机对照结果表明，部分覆膜支架因阻止肿瘤内生长和自身移位，较其他2种支架有更长的通畅期[18]。

3 胆道内支架再狭窄的防治

胆道内支架置入的并发症包括胆道出血、再狭窄和胆心反射等，其中以再狭窄为主。肿瘤进展是支架再狭窄的主要因素，治疗原发肿瘤已成为提高支架通畅率的关键所在。支架再狭窄的治疗需建立在明确病理诊断基础上，即病理证实肿瘤复发、进展是主要原因。韩新巍等[19]率先应用经皮肝穿刺胆管造影下胆道钳夹活检术取得病理诊断，阳性率高，可指导后续治疗方案的选择。支架置入后联合抗肿瘤行序贯、综合治疗，已被公认为降低支架再狭窄率的关键。

3.1125I粒子内照射通过微创方法将放射性125I粒子置入支架腔内，对肿瘤进行长期、低剂量照射抑制肿瘤生长，与外照射相比可显著减少对周围正常组织的放射损伤。研究[20]证实自胆道引流管置入125I粒子可抑制胆道内皮细胞增生及肿瘤生长，延长支架通畅时间和总生存时间。一般使用的胆道125I粒子支架虽省去了携带引流管造成的不便，但生产工艺较为繁琐，粒子无法更换。潘洪涛等[21]研发“P”型管作为125I粒子的施源器，其具有以下优点：1)有效防止粒子脱落、易位；2)自由调整粒子分布，精确放疗；3)方便更换粒子，避免反复穿刺带来的痛苦；4)“P”型管的副腔可以随时开放，实现外引流。但尚未临床普及应用。若预计患者生存时间>3个月时，建议行胆道内支架联合胆道内粒子条置入，标本兼治；预计生存时间<3个月时，建议行胆道内支架置入或单纯经皮肝穿刺胆道引流(percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)。

3.2TACE经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是针对原发恶性肿瘤的治疗措施。王建华等[22]率先提出MOJ的双介入治疗，即胆道引流成功、黄疸消退后再行TACE术，以缩小瘤体、提高支架远期开通率。TACE所用化疗药物多为吉西他滨联合顺铂，动脉内给药可使肿瘤区域血药浓度较静脉途径提高50倍，同时栓塞肿瘤供血动脉使肿瘤缺血坏死，疗效确切。多中心、前瞻性研究[23]表明：PTCD联合TACE组生存率明显优于单纯PTCD组。灌注化疗联合粒子链内照射的综合治疗方式较单一抗肿瘤治疗能显著延长支架通畅时间[24]。TACE对富血供肿瘤效果显著，但肝门部转移癌等局部血供不丰富，疗效欠佳，可配合非血管介入治疗，如粒子置入、消融等。栓塞剂的选择可影响TACE疗效。研究[25]证实颗粒均匀、富有弹性的微球，较颗粒不规则的聚乙烯醇和明胶海绵微粒更有疗。载药微球的出现更是开启了肿瘤栓塞的新时代。

3.3RFA胆道射频消融(radiofrequency ablation，RFA)利用电极针穿刺入肿瘤中心，在交变电流作用下使肿瘤组织内的离子相互摩擦产生热量，继而使肿瘤细胞变性、坏死。在实体肿瘤如肺癌、肝癌领域中，RFA已成为一种标准的肿瘤微创治疗方法，但其很少用于治疗恶性腔道梗阻。新型RFA双极导管(EndoHPB)的问世则改变了这一现状。EndoHPB能产生直径超过2.5 cm的凝固性坏死区域,并通过调节射频能量，安全、可控地损毁更深的肿瘤组织[26]。胆道内RFA不仅能消融胆道内肿瘤，还能疏通已闭塞的支架。Pai等[27]报道RFA后支架中位再通畅时间为102.5 d。如何在不同的支架位置(肝门或壶腹部)选择合适的入路方式(经皮或经内镜)以避免损伤胆道及周围组织是RFA的核心问题，需要进一步临床研究来解决。

3.4PDT及3D-CRT光动力治疗(photodynamic therapy，PDT)通过注射对肿瘤细胞有较强亲和力的光敏剂，在特定波长的激光照射下激发氧自由基，来产生对肿瘤的杀伤效应。PDT组支架通畅时间比单纯支架组长，但4个月后肿瘤会继续生长，因此建议支架置入后每3个月重复PDT治疗。亚太地区HCCA内镜和介入管理共识推荐通过PDT联合支架置入来延缓支架再狭窄[13-14]。

胆道癌、胰头癌、壶腹癌对常规放疗不敏感，当照射剂量超过50 Gy时并发症明显增加，而三维适形放疗(three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)的高剂量射线分布与肿瘤靶区的形态完全一致，可实现仅对肿瘤靶区的集中照射而不伤及周围正常组织。随机对照试验证明3D-CRT能有效防治胆道支架内肿瘤生长所致的再狭窄，延长生存时间[28]。其不足之处为可能漏治影像学不易发现的亚临床病灶，可在3D-CRT后再行TACE。

4 展望

胆道内支架置入可有效缓解阻塞性黄疸，为后期抗肿瘤治疗赢得了机会；而抗肿瘤治疗又为支架通畅保驾护航，两者联合优势互补，大大拓宽了胆道内支架的应用范围。但其再狭窄问题仍旧存在。在临床实践中，可降解支架的降解时间控制、胆道RFA如何避免损伤胆道等问题需进一步的临床试验来解决。相信未来胆道内支架依托于材料科学与基础医学研究的进步，其应用必将迎来长足的发展。