脑微梗死的研究进展

蔚洪恩，于欣

脑微梗死（cerebral microinfarct，CMI）指大体解剖中不能被肉眼看到，在显微镜下可看到脑内界限清晰的细胞死亡或组织坏死病灶，也可以观察到空腔，其病理学表现与常见的缺血性梗死表现相似[1]。文献报道中CMI的大小从50微米到几毫米，一般认为其平均直径应在1 mm以下。2015年发表的《中国脑小血管病诊治共识》，将CMI作为脑小血管病的一种表现形式[2]。目前发现CMI不仅与老年人的认知功能、痴呆等密切相关，而且发现其在正常老年人中同样存在。CMI对大脑的功能有着非常重要的影响。本文就CMI的诊断方法、可能的机制及临床意义进行综述。

1 CMI的诊断方法

1.1 组织病理学方法 CMI的组织病理学研究主要通过苏木精-伊红（hematoxylin-eosin staining，HE）染色。采用尸检的脑组织标本，至少检测一侧半球的9个脑区，包括6个皮质脑区（额中回、颞中回、内嗅皮质、海马、前扣带皮层、顶下小叶）、2个皮质下区（前基底区、丘脑）以及中脑[3]。然后在显微镜下观察，显微镜下CMI的特点是轮廓分明的细胞死亡或组织坏死区[4]。檀香山亚洲老龄化研究（Honolulu Asia Aging Study，HAAS）首先提出了病理学中的CMI，即微梗死灶的特点是病灶苍白，易损细胞丢失，神经胶质细胞增生和巨噬细胞存在[5]，巨噬细胞可能含有含铁血黄素[6]。急性和慢性CMI的病理学特点不一样，Susanne J van Veluw等[7]用HE染色发现慢性CMI的特点是组织空化、胶质细胞增生和经常剩余的一些巨噬细胞，急性CMI的特点是有明确的细胞损伤，但是没有空化和细胞消亡。此外Susanne J van Veluw等[8]用胶质细胞原纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAR）染色发现慢性CMI的特点是组织苍白、组织损失和胶质细胞增生，急性CMI的特点是组织苍白、缺血或神经元萎缩。María M.Corrada等[5]对平均97岁的213例参与者进行尸检研究，发现在这213例参与者中共找到270个微梗死病灶，分布在不同脑区的概率不同，枕叶中发现的数目最多（43%），其次为基底节区（31%），微梗死灶在其余脑区域均不常见（额中叶、顶叶下部、颞叶、丘脑），其中每一区域大约占3%～11%。还发现大多数的微梗死病灶在灰质中（80%），在白质中比较少（11%），尽管白质没有大量取样。Zoe Arvanitakis等[3]依据梗死发生的时间，将CMI分为急性、亚急性和慢性，认为急性和亚急性CMI与痴呆的关系不大，因此分析CMI与认知、痴呆的相关性时，应主要以慢性CMI为主，可以从CMI的大小、数目和所在位置进行统计和分析。尽管大部分研究提示常规HE染色已能识别CMI，但对组织损伤标志物进行免疫染色能更容易地识别CMI并进行计数，如反应性星形胶质细胞、活化的小胶质细胞[4]、神经胶质原纤维酸性蛋白胶质增生、CD68巨噬细胞、小胶质细胞人类白细胞抗原标记和钙调神经磷酸酶等[7]。但是对于两种检测方法的敏感性和特异性尚不清楚。由于脑组织标本来源的问题，因此限制了组织病理学方法在正常老年人和痴呆患者生前检测CMI。

1.2 神经影像学方法 由于CMI的体积较小，因而常规的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）不易检测到。与常规3T MRI相比，高场强7T MRI的系统拥有优越的空间分辨率、高采集速度和稳定的图像质量，已被用于多种脑疾病的研究中，如多发性硬化、脑血管疾病和神经退行性疾病如阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）等[9]。

1.2.1 7T MRI研究 CMI在7T MRI下被定义为与白质高信号不相邻的小皮质高信号病灶，最大直径5 mm，圆形或椭圆形，不与其他结构连接（管状，白质高信号或白质纤维素）[10]。目前应用7T MRI在尸体检查和活体内都能看到CMI[11]，但是实际中应用7T MRI检测CMI所采用的临床标本主要来源于尸检。

在7T MRI尸检研究方面，J. De Reuck等[12]对单纯AD、AD合并淀粉样变性、额颞叶变性、肌萎缩侧索硬化、路易体痴呆、进行性核上性麻痹、血管性痴呆的脑梗死的组织病理学和神经影像学做了对比研究，结果发现血管性痴呆、AD合并淀粉样变性和路易体痴呆尸检脑组织标本的脑微梗死数量明显多于对照组。依据组织病理和7T MRI检查CMI病灶的累及范围，分为以下分型：1型，累及所有皮质层；2A型，仅累及表层和中层皮质；2B型，仅累及中层和深层皮质；3A型，仅限于表层皮质；3B型，仅限于中层皮质；3C型，仅限于深层皮质[12]。Susanne J van Veluw等[6]对7T MRI检测CMI进行了分类和亚型研究，该研究组依据尸检脑组织7T MRI的信号强度特点，提出了活体大脑皮层内CMI的影像学分类标准，分为急性CMI和慢性CMI，急性CMI无胶质细胞增生，而慢性CMI均有胶质细胞增生，慢性CMI又可分为无空腔和出血的、有空腔但无出血的、有出血的3类。根据尸检脑组织的7T MRI的特征表现，可以鉴别不同组织病理表现的CMI。值得指出的是，皮质旁可有少量的CMI灶，但应注意与血管周围间隙相区别。

7T MRI活体检测方面，Susanne J van Veluw等[13]应用7T MRI观察了22例无痴呆老年人，在6例患者中共检测到15个CMI。Sanneke van Rooden等[10]对14例AD患者和18例对照者行7T MRI活体检查，发现AD患者较对照组检出更多的CMI，且CMI的数量与认知功能之间具有相关性。与之不同的是，Susanne J. van Veluw等[14]发现CMI在轻度认知功能障碍/AD早期患者与对照组没有明显差异原因可能是病例数相对少。研究发现自发性颅内出血的患者与对照组相比能发现更多的皮层CMI[9，15]；在症状性颈动脉狭窄的患者中，29%CMI在狭窄同侧大脑半球，5%在对侧大脑半球[16]。

虽然目前7T MRI在CMI尸检和活体研究中得到认可，且最新研究发现结合7T MRI的T1像和液体衰减反转恢复序列（fluidattenuated inversion recovery，FLAIR）的T2像能清楚看到更小的空腔，周围FLAIR像呈高信号[9]。但是7T MRI的临床应用也面临着一些挑战[17]，如B1磁场不均匀性的增加，射频特殊吸收率所带来的安全顾虑，较大范围的图像伪影以及T1弛豫时间延长所造成的对比度的改变，7T MRI设备获得的限制和收费高等。这些问题的解决可以使7T MRI在临床上能更好地服务CMI患者。

1.2.2 3T MRI研究 最近3T MRI已被用于健康老年人和有认知障碍人群CMI的确诊[11]。Rui Fu等[18]应用超高3T MRI发现1421例急性缺血性卒中患者中209例（14.7%）有CMI。Susanne J. van Veluw等[19]应用3T MRI对新加坡某记忆中心238例患者进行了CMI的检测，包括无认知损害、认知损害非痴呆、AD、血管性痴呆，其中75例患者发现存在CMI，表明CMI在记忆门诊患者3T MRI中并不少见。Xinyi Leng等[20]应用3T MRI研究发现在卒中和颅内动脉狭窄患者中皮层CMI是非常常见的。Gargi Banerjee等[11]应用3T MRI研究发现维生素A缺乏（Vitamin A deficiency，VAD）患者中有CMI，而且数量的多少还与简易精神状态量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）认知功能评分有关，尤其当语言与视觉结构缺陷时CMI会更多。Jan Willem van Dalen等[21]应用3T MRI对194例非痴呆老年高血压患者进行CMI的检测，在12例（6%）受试者中共发现23个CMI，CMI与年龄大、较高的收缩压以及近期卒中史相关。需要指出的是，3T MRI只能检测到相对较大的CMI病灶，多为2～3 mm，因此这些CMI病灶可能仅代表了总CMI数量中的一小部分。与3T MRI检测不同，采用7T MRI检测老年人群的CMI检出率约为30%～40%，7T MRI检测尸检标本的检出率约为25%[21-22]。有报道指出，在7T MRI检测的CMI中，大约只有25%可以在3T MRI检测到[13]。

虽然3T MRI检出率低，检测到的微梗死灶相对大，但是这些研究为今后临床研究中探索和评估CMI在衰老、痴呆和脑血管病中的作用提供了新的研究策略，因为现阶段3T MRI比7T MRI更易在临床中开展和应用。而且需要指出的是，尽管神经影像是检测和观察CMI的重要手段，但组织病理学检测仍是确定CMI的相对可靠方法，二者相互结合是分析研究CMI的较好策略。

2 脑微梗死的可能机制

目前CMI的发病机制尚不明确，研究发现CMI与颅内动脉粥样硬化、小动脉硬化、小动脉闭塞、卒中史、淀粉样血管病、脑低灌注、心脏疾病等密切相关。

2.1 动脉粥样硬化和小动脉硬化 研究表明CMI与颅内动脉粥样硬化密切相关[23-24]。Zoe Arvanitakis等[25]对1066例健康受试者进行尸检研究，发现CMI非常常见，并且根据中度至重度的严重程度分级发现，大约41%的受试者有动脉粥样硬化，36%有小动脉硬化，35%有淀粉样血管病；采用同样的严重程度分级发现，404例（38%）受试者只有一种血管病变，277例（26%）有两种病变（最常见的是动脉粥样硬化和小动脉硬化），76例（7%）有3种血管病变。进一步研究发现皮层下CMI与动脉粥样硬化、小动脉硬化有密切联系。

2.2 小动脉闭塞 CMI在含较多微梗死病灶患者的脑膜血管内发现有栓子的存在，表明CMI的可能病理机制是动脉-动脉栓塞以及微栓子（包括粥样硬化或血小板-纤维蛋白来源的），提示在临床实践中可以给予他汀类和抗血小板聚集剂降低CMI的发生率[23]。

2.3 卒中史 研究发现，14.7%的缺血性卒中患者存在CMI，年龄＞65岁、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分高、血压低、甘油三酯低、颅内动脉粥样硬化、微出血是CMI的危险因素[18]。卒中发生1年后，CMI组低改良Rankin量表评分的比率明显高于无CMI组；并且CMI组较无CMI组有更高的卒中再发率，提示CMI是缺血性卒中患者预后差的独立预测因子[18]。Zhaolu Wang等[26]研究发现急性和慢性CMI与卒中史或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）史都有密切关系。María M.Corrada等[5]研究发现CMI与低教育和TIA史显著相关并且倾向于与卒中史有显著关联。

2.4 淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA） CMI与CAA是否有联系存在着争议。有研究报道指出CMI与CAA的关系不大[24]，而有研究发现两者之间有密切联系。Atsushi Niwa等[27]应用3T MRI（3T-FLAIR和3T-弥散加权成像）研究发现10例CAA患者中有48个CMI，而6例无CAA中只有1个CMI。进一步研究发现皮层CMI与CAA有联系[11，25]，皮层下CMI与高血压有联系[11]。一些神经病理学研究还发现CMI的数量和CAA的严重程度有关系，一些研究没有证明这种关系，对此的解释是造成微梗死有众多病因，如微栓塞、小动脉硬化、高血压和低血压[28]。而最新神经病理学研究发现CMI只出现在更严重的CAA病例中[7-8]。

2.5 脑低灌注 Rui Fu等[18]研究发现脑低灌注加速CAA和促进皮质CMI，并且提示脑灌注不足参与了CMI的发病机制。Susanne J. van Veluw等[19]研究从记忆诊所招募的患者，发现CMI与颅内动脉狭窄相关，并且狭窄常发生在同侧。

2.6 心脏疾病 最新研究发现心脏方面病损与CMI也有密切的关系。心房颤动被认为是大脑皮质CMI的一个重要危险因素[7]，并且Zhaolu Wang等[26]研究发现在急性和慢性CMI中无区别。Saima Hilal等[29]应用3T MRI对243例记忆门诊患者进行研究，发现70例（28.8%）有皮层CMI，这些患者心房颤动、缺血性心脏病和充血性心力衰竭的患病率明显高于对照组，并且这些患者中N端前脑钠肽和高敏肌钙蛋白都非常高。

2.7 其他 最近的研究报道显示，食用α-亚麻酸可降低CMI，而长链n-3脂肪酸对CMI影响不大，并且CMI与脑内汞的含量相关[30]，提示食用海鲜产品对CMI有一定的影响；有研究发现CMI普遍存在于VAD患者中[11，24]，提示适当补充维生素A有一定的预防作用等。

虽然目前对于CMI发病机制的研究得到很多可喜的成果，但并没有得到真正确认。而CMI在临床上已经确认与认知功能、痴呆有明确的联系，因此还需要深入的探讨和研究。

3 脑微梗死的临床意义

最近国际上关注较多的是对于过去认为可能无害或者正常衰老大脑都会存在的CMI，现在认为CMI很可能对大脑的认知功能和痴呆有着非常重要的影响。

3.1 认知功能 CMI是老年人认知功能障碍的主要原因。研究发现脑微梗死病灶数量与MMSE呈负相关，特别体现在多发性皮质CMI患者中[10，31]，并发现CMI的数量可能与认知损害程度成正比[32]。CMI与认知功能障碍有关且伴随知觉速度、语义记忆、情景记忆的下降[11]。

3.2 痴呆 CMI也对将来痴呆的发生造成威胁。一项系统综述显示，CMI在无痴呆老年人、AD和血管性痴呆患者中的平均发生率分别为24%、43%和62%[33]。一项研究显示129例CMI中生前有痴呆占36.5%，无痴呆占25.3%[31]。进一步研究发现CMI的位置与痴呆有密切关系。María M.Corrada等[5]研究发现大多数的CMI在灰质中发现（80%），而白质所占的百分比较小（11%），然而在皮质区的CMI（除枕叶皮质区）与老年痴呆相关，在枕部和皮层下区CMI（基底节、丘脑等）与痴呆不相关，但是P. G.Ince等[34]研究发现皮质下CMI与运动障碍和跌倒显著相关。当微梗死灶的数量≥3个时，CMI会独立于AD和其他病症与痴呆有密切关系[5]。

3.3 其他 研究发现皮层CMI与阿尔茨海默病的精神行为症状相关[35]，会导致老年人身心虚弱，还有可能增加老年人患抑郁症的风险[34]。并且发现CMI还与脑萎缩有密切联系，特别是当梗死灶在皮层下时这种关系更密切[31，34]。随着人们对CMI的深入研究，它在疾病中充当的角色越来越清晰明了。

综上，可以用组织病理学和影像学方法来共同检测CMI，CMI的发病机制与颅内动脉粥样硬化、小动脉硬化、小动脉闭塞、卒中史、淀粉样血管病、脑低灌注、心脏疾病等密切相关。CMI在认知功能障碍、痴呆等患者中普遍存在，而且发现没有痴呆的患者仍有大量被检测出有CMI。目前针对中国人群开展的CMI研究尚比较少，应加强基于中国人群的CMI神经影像学的临床研究。此外，现阶段关于CMI的研究多集中于探索CMI和疾病相关的现象，开展CMI在衰老、痴呆和脑血管病等病理生理机制中的作用的相关基础实验研究有助于为上述疾病的防治提供新的策略。

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