高龄急性轻型缺血性卒中早期阿替普酶静脉溶栓疗效观察

杨江胜，朱祖福，高志强，陆强彬，周国庆，方琪

循证医学已证实早期阿替普酶静脉溶栓治疗是急性缺血性卒中有效的治疗方法[1-3]，但对于高龄急性轻型缺血性卒中（简称轻型卒中）溶栓治疗研究仍较有限。《中国急性缺血性卒中诊治指南2014》把轻型卒中列为溶栓相对禁忌证[4]，高龄是卒中一个不良转归因素，对于年龄超过80岁的高龄轻型卒中患者临床医师在抉择是否进行溶栓治疗时经常左右为难，不溶栓治疗担心短期内神经功能损害进展恶化，积极溶栓治疗又要面对发生颅内出血转化及不良预后的风险。为此，将我院2015年10月-2017年10月连续收治入院的发病时间窗在3 h内的48例高龄急性轻型卒中行阿替普酶静脉溶栓治疗的疗效及安全性做一总结分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2015年10月-2017年10月我院卒中中心连续收治的发病3 h内的轻型卒中高龄（年龄＞80岁）患者48例，所有病例符合《中国急性缺血性卒中诊治指南2014》的急性缺血性卒中诊断标准[4]，并经头颅计算机断层扫描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查证实为急性脑梗死。轻型卒中定义为入院时基线美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NHISS）评分每亚项得分均为0～1分，总分≤4分且意识状态评分项为0分[5]。采用随机抽取入组的原则分为两组，阿替普酶静脉溶栓组24例，男10例，女14例；年龄81～90岁，平均（85.12±3.65）岁；未溶栓组24例，男11例，女13例；年龄82～91岁，平均（86.45±4.21）岁。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 阿替普酶静脉溶栓组于入院后尽快给予阿替普酶静脉溶栓治疗，阿替普酶为德国勃林格殷格翰公司生产（商品名：爱通立）。所有患者均按标准规范流程操作，阿替普酶用量0.9 mg/kg（最高剂量90 mg），10%快速静脉推注，其余90%在1 h内微泵泵入，溶栓治疗24 h复查头颅CT排除出血转化者给予阿司匹林肠溶片联合氯吡格雷片抗血小板药物治疗。未溶栓组患者入院后尽早给予阿司匹林肠溶片联合氯吡格雷片抗血小板药物治疗。

1.2.2 安全性评价 治疗后24 h复查头颅CT，观察颅内出血转化发生率，评价溶栓治疗的安全性，并随访记录90 d病死率。

1.2.3 疗效评价 根据90 d mRS评分将患者分为预后良好（mRS 0～2分）和预后不良（mRS 3～6分）。

1.3 统计学方法 使用SPSS 11.5统计软件包进行统计学处理，满足正态性和方差齐性的计量资料用表示，组间比较采用独立样本t检验；不满足的采用中位数、四分位数间距表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料用频数（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher’s确切概率法。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基本临床资料比较 入院时阿替普酶静脉溶栓组及未溶栓组，两组患者年龄、性别、体重、基线NIHSS评分、入院时血压、入院时血糖、低密度脂蛋白、高血压史、糖尿病史、冠状动脉粥样硬化性心脏病史、心房颤动史等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2 两组安全性评价 观察比较治疗后24 h颅内出血转化发生率，阿替普酶静脉溶栓组为4.17%（1/24），未溶栓组为0，两组比较差异无统计学意义（P=1.000）。两组90 d病死率均为4.17%（P=1.000）。

2.3 两组患者临床预后比较 以mRS评分0～2分为预后良好，3～6分为预后不良，阿替普酶静脉溶栓患者90 d预后良好20例，占83.33%，预后不良4例；而未溶栓组预后良好13例，占54.17%，预后不良11例。两组预后良好率比较，差异有统计学意义（χ2=4.752，P=0.029）说明高龄轻型卒中溶栓治疗后，绝大多数患者神经功能恢复良好。

表1 阿替普酶静脉溶栓组与未溶栓组基线临床资料比较

3 讨论

国内外多项研究证据已表明，轻型卒中可以受益于阿替普酶静脉溶栓治疗。Ameer E.Hassan等[6]回顾分析52例接受阿替普酶溶栓治疗的轻型卒中患者，73%患者结局良好（mRS评分≤2分），而对照组为34%，比较差异有显著统计学意义（P=0.001），其中溶栓治疗组有1例发生颅内出血，对照组为4例。2017年本课题组卒中团队杨江胜等[7]曾报道，轻型卒中标准阿替普酶静脉溶栓组与未溶栓组比较，溶栓组患者出院时NIHSS评分（1.78±0.92）分，未溶栓组（2.17±0.53）分，溶栓组NIHSS评分显著降低（P＜0.05），3个月后预后良好的比率溶栓组为80.00%，未溶栓组仅为54.28%，溶栓组预后良好率显著增高（P＜0.01）。早期行阿替普酶静脉溶栓能够降低轻型缺血性卒中患者病情进展的概率，有效地防止轻型卒中短期内症状恶化，并且不会增加其出血转化并发症的风险。《中国急性缺血性卒中诊治指南2014版》仍把轻型卒中列为溶栓相对禁忌证[4]。在2016发布的《美国心脏学会/美国卒中学会急性缺血性卒中阿替普酶静脉溶栓治疗的纳入和排除标准》中[8]，已将发病3 h内轻型致残性卒中列为阿替普酶静脉溶栓治疗指征，不应将这些患者排除在阿替普酶静脉溶栓治疗之外，对于非致残性轻型卒中在发病3 h内，权衡治疗风险与可能获益后也可考虑阿替普酶静脉溶栓治疗。在临床实践中，轻型卒中积极行阿替普酶溶栓治疗现已成为共识，但面对高龄轻型卒中患者是否选择溶栓治疗临床上仍有诸多担忧。

高龄是卒中一个不良转归因素[9-10]，且美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）标签将高龄作为一个警告，指出对于年龄＞75岁的患者，阿替普酶治疗风险可能会增高，应用时要权衡风险与预期获益。第3次国际卒中试验（Third International Stroke Trial，IST-3）是规模最大的随机试验（阿替普酶组1515例，对照组1520例），其中纳入年龄＞80岁有1617例，占53.3%，研究显示年龄＞80岁的患者在主要转归指标（发病后6个月内存活和生活自理）方面具有获益[比值比（odds ratio，OR）=1.35，95%可信区间（confidence interval，CI）0.97～1.88]，为老年急性缺血性卒中患者应用阿替普酶提供了大样本的获益证据[11]。国内杨建道等[12]研究比较高龄急性脑梗死阿替普酶溶栓治疗组和高龄非溶栓治疗组急性出血转化率分别为20.9%和21.6%（P=0.675），90 d的mRS评分0～2所占比率分别为38.7%和21.6%（OR=1.81，95%CI0.80～4.06，P=0.098），提示高龄组阿替普酶治疗不增加急性期出血转化率，可以改善患者90 d生活自理能力且不增加病死率。本研究也提示溶栓治疗不增加病死率，仅有1例发生出血转化，占4.17%，低于杨建道等[12]报道的20.9%，可能与本研究选择的溶栓对象均为轻型卒中患者有关。既往文献报道轻型卒中阿替普酶溶栓治疗出血转化率为0～2%，出血转化风险显著低于重度卒中患者，这也提示高龄患者越是病情轻，神经功能损害越小，NIHSS评分越低，溶栓治疗发生出血转化的风险就越低[13-16]。本研究良好预后（mRS评分为0～2分）率为83.33%，优于杨建道等[12]研究报道的38.7%，分析与入组标准为轻型卒中，本身神经功能损害轻，入院时病情轻（NIHSS评分低）有关，既往多项研究也都提示初始卒中严重程度是缺血性卒中患者功能转归和病死率的最有效预测因素[17-18]，与此解释相吻合。

对于高龄轻型缺血性卒中，在临床实践中，早期往往难以判断轻型卒中是否会变成致残性卒中，故早期应积极治疗避免病情加重。而发病3 h内阿替普酶静脉溶栓是一个有效方法，能够改善高龄轻型缺血性卒中患者神经功能预后，不增加病死率，且轻型卒中本身发生出血转化的风险低，值得这么去做。本研究局限在于：样本数量有限，为单中心，且溶栓前未进行头颈部CT血管成像、头颅CT灌注成像以及磁共振灌注成像等检查，对有无大血管狭窄或闭塞无相关影像学资料分析。今后在研究中本课题组将扩大临床样本量，溶栓前完善相关影像学信息资料，联合多中心来进一步深入探究。

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