硬币的另一面

王拥军

喜欢几米（图1）的画，也喜欢几米的歌，因此也关注几米这个人。起初对几米这个名字感兴趣，而几米是笔名，原名廖福彬，1958年生于台北附近的一个小镇上。几米这个笔名源于他的英文名字Jimmy，一般中文译名为吉米，但是廖福彬却选择了几米，从这个笔名的选择上看到了这个大男孩与众不同的个性。

几米从小就对画画感兴趣，考大学时他毫不犹豫地选择了台北文化大学美术系。1982年大学毕业之后进入台北奥美广告公司，负责广告的美术设计和创意工作，凭借出色的才华和创造力，他在这个行业如鱼得水，很快升为这个团队的艺术指导。然而，公司复杂的人事关系让他颇感烦恼，他难以适应这个流水线式的团队工作，更喜欢自由自在的创作生活。1993年他选择了离开，去寻找自己生活的另一面，回到家里做在家工作的服务业——为各种媒体做插画。开始只是谋生的工具，一场大病之后，他感觉画笔下的“小人”变成了他的灵魂，他自己的缩影，既有童年的天真凝视，又有成人的冷静回眸。他画笔下的各种小动物则展现了人们对美好世界的向往，对人际间冷漠和不信任的回避和反思（图2）。他的画风符合现代人瞬间转换的思维风格，让人感到现实与理想的分歧与剥离，在现实的压制和超越之间，感受面对问题时的停顿、空白，从而体验置身事外的清晰。几米的插画成为这个社会的一种绘本新时尚，一大堆荣誉也接踵而来。2001年，几米入选2001年度“港澳台十大时尚”。2006年，几米被Studio Voice杂志选为“亚洲最有创意的五十五人”之一。2007年，被Discovery评为“台湾人物志”六位杰出人物之一。2011年11月，获第六届“漫画作家富豪榜”第2位。2016年3月，几米荣登“漫画作家榜”第7位。在历经痛苦和彷徨之后，几米翻开了他人生硬币的另一面，寻找到了另一面精彩的人生，另一面价值。

人生都会存在硬币的两面，即使一面的精彩褪去，另一面更大的精彩在等着你。而征服疾病的道路上也会展现硬币的双面性，当其中一面找不到理想的答案，或许翻开另一面，意外的惊喜迎面而至。

图1 几米

图2 几米的作品

1994 年，在美国Merk公司的资助下，挪威奥斯陆Aker医院的Terje R Pedersen教授（图3）领衔发表了第一个他汀类药物治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的临床试验——斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究（Scandinavian Simvastatin Survival Study，4S）。这项包括4444例冠状动脉粥样硬化性心脏病患者的临床试验，首次证实每天使用他汀类药物可以提高患者的生存率（图4）[1]。之后他汀类药物成为心血管疾病患者常规的治疗手段，而使用他汀类药物后低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein，LDL-C）的水平与预后高度相关。强化他汀治疗，把LDL-C降低到1.8 mmol/L以下成为指南强烈推荐标准。

在奠定了冠状动脉粥样硬化性心脏病患者他汀治疗证据的12年之后，法国神经科专家Pierre Amarenco（图5）发表了缺血性脑血管病第一个他汀试验——强化降胆固醇水平预防卒中（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL）[2]。这项试验证实给缺血性卒中和短暂性脑缺血发作患者每天80 mg阿托伐他汀可以使卒中复发率降低16%，从此奠定了他汀类药物应用于脑血管病患者二级预防的坚实地位。

在他汀治疗时代，心脑血管病的预后大为改善，复发率明显降低，所有复发降低都和LDL-C水平相关，但是复发的风险依然存在。为了进一步降低残余风险（residual risk），人们尝试了许多方式，包括使用胆固醇吸收抑制剂等，特别值得指出的是PCSK9抑制剂的应用使胆固醇残余风险降低到非常低的水平（图6）。然而，残余风险依然存在，似乎单纯降低胆固醇很难完全消除残余风险。胆固醇残余风险似乎提示，应该翻开风险硬币的另一面了。

图3 4S试验的主要研究者Terje R Pedersen

图4 4S试验的主要结果

图5 SPARCL的主要研究者Pierre Amarenco

图6 PCSK9抑制剂时代的残余风险（图片来源：作者）

在对强化他汀治疗试验（Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy，PROVE-IT）和他汀联合依折 麦布试验（The Improved Reduction of Outcomes：Vytorin Efficacy International Trial，IMPROVE-IT）的分析中发现，心血管事件的进一步降低不仅依赖于LDL-C降低和达标，同时也依赖于超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）的降低和达标（图7），也就是治疗的最好效果来自于两项指标的双达标。双达标的发现提 示动脉粥样硬化预防硬币的另一面是炎症反应（图8），抑制炎症、降低炎症参与风险是治疗动脉粥样硬化性疾病重要的措施。

按照LDL-C和hs-CRP两个因素分层，可以把治疗动脉粥样硬化性疾病分为残余胆固醇风险（residual cholesterol risk）和残余炎症风险（residual inflammation risk）（图9），不同风险意味着治疗策略不同，结局也有所区别，这一概念的提出为动脉粥样硬化性疾病的个体化治疗策略提供了依据（图10）[3]。

进一步降低LDL-C的措施主要是PCSK9抑制剂，而进一步降低炎症反应有很多选择。2017年Paul M Ridker（图11）首先报道了靶向白介素IL-1b的单克隆抗体——卡乃津单抗（canakinumab）进一步降低心血管病患者残余炎症风险的临床试验（Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study，CANTOS）[4]，这个可被称为诗章的临床试验翻开了征服动脉粥样硬化性疾病新的篇章（图12）。使用卡乃津单抗3个月，在不改变LDL-C的条件下，hs-CRP＜2 mg/L组风险下降了25%，hs-CRP≥2 mg/L组风险下降了5%。这一结果证实了硬币另一面的理论是正确的，干预残余炎症风险可以减少血管事件（图13）。

图7 他汀相关治疗中的获益来自双达标

图8 动脉粥样硬化性疾病治疗硬币的两面

图9 心血管残余风险的分类（图片来源:作者）

图10 动脉粥样硬化性疾病个体化治疗策略

心血管治疗中硬币的另一面已经被翻开，另一面的世界是个充满希望的阳光世界。而缺血性脑血管病硬币的另一面等待我们打开，脑血管病二级预防抑制炎症的时代值得期待。

图11 CANTOS主要研究者Paul M. Ridker

图12 IL-1在血管壁中的作用（图片来源：作者）

图13 CANTOS试验的血液生化指标变化

参考文献

[1]Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.Randomized trial of cholesterol lowering in 4，444 patients with coronary heart disease：the Scandinavian Simvastatin Survival Study（4S）[J]. Lancet，1994，344（8934）：1383-1389.

[2]AMARENCO P，BOGOUSSLAVSKY J，CALLAHAN A 3RD，et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack[J]. N Engl J Med，2006，355（6）：549-559.

[3]RIDKER P M. Residual inflammatory risk：addressing the obverse side of the atherosclerosis prevention coin[J]. Eur Heart J，2016，37（22）：1720-1722.

[4]RIDKER P M，EVERETT B M，THUREN T，et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease[J]. N Engl J Med，2017，377（12）：1119-1131.