从东西方种族差异看缺血性卒中抗血小板治疗策略选择

王伊龙

卒中是中国成人致死和致残的主要病因，且发病逐渐呈年轻化趋势。与白色人种相比，中国45～74岁卒中首次发病率和死亡率更高[1-2]，而西方国家卒中发病率和死亡率总体低于东方人群[3]。基于中国国家卒中登记研究（China National Stroke Registry，CNSR）[4]和我国短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）流行病学调查数据，近70%的患者为缺血性卒中，成人TIA年龄标准化患病率为2.27%，推算TIA现患人群数量约为2390万，如此庞大的人群更加剧了未来卒中的疾病负担[5]。抗血小板治疗作为非心源性栓塞性缺血性卒中的二级预防手段，近年来众多相关新研究不断涌现，本文将对近期研究进展进行总结，同时结合东西方疾病特点差异，进一步探讨适合亚洲人群缺血性卒中的抗血小板治疗方案。

1 东西方缺血性卒中发病特点差异

与西方国家不同，亚洲缺血性卒中患者有其独有特点。患者基线特征方面，苏格拉底试验（Acute Stroke Or Transient IsChaemic Attack TReated With Aspirin or Ticagrelor and Patient OutcomES，SOCRATES）亚洲亚组分析显示，亚洲患者首发年龄低，男性患者比例高，体质指数低，住院患者缺血性卒中的比例较高而TIA比例较低，血管危险因素少，但二级预防策略如抗栓及其他治疗策略较差[6]；发病病因方面，西方国家心源性栓塞、颅外大动脉栓塞比例较高，亚洲则是颅内动脉粥样硬化和小血管闭塞更为常见，由颅内动脉粥样硬化性狭窄引起的卒中发病率，东亚人群远高于白人（30%～50% vs 5%～10%），其中高血压是最常见的危险因素，高达84%的卒中幸存者患有高血压[7-8]；临床结局方面，亚洲人群更易发生颅内血管病变，如颅内出血、腔隙性脑梗死，颅内颈动脉夹层，卒中复发、心肌梗死或死亡事件发生率接近非亚洲人群的2倍（10.6% vs 5.7%，P＜0.01）[6，9]。

从发病特点看，中国要做好卒中的防控工作，首先要做好患者的血压管理，同时积极改善患者二级预防用药依从性，借以降低卒中后复发事件的发生。

2 东西方缺血性卒中患者复发风险差异与抗血小板治疗

国家卫生健康委员会脑卒中筛查与防治工程委员会办公室的数据显示，我国门诊卒中患者复发率高达40%，而美国每年新发卒中患者中，23%是复发性卒中[10]。大量研究证实缺血性卒中急性期及早进行药物治疗，能够有效降低早期卒中复发风险。短暂性脑缺血发作和小卒中急诊治疗对早期卒中复发的影响（effect of urgent treatment of transient ischaemic attack and minor stroke on early recurrent stroke，EXPRESS）研究表明，TIA和轻型卒中患者症状发作24 h内早期加强治疗可以大大降低后续3个月卒中的复发风险达80%（及时治疗组 vs 延迟治疗组：2.1% vs 10.3%，P=0.0001），且早期干预并未增加颅内出血或其他出血风险[11]。阿司匹林的最新研究结果显示，阿司匹林的早期获益被低估，它可显著降低早期TIA/小卒中的复发风险，降低缺血性卒中复发风险达60%，这种早期获益主要归因于阿司匹林对缺血性卒中复发严重程度的降低[比值比（odds ratio，OR）0.42，95%（confidence interval，CI）0.26～0.70，P=0.0007]，卒中发作前应用阿司匹林是降低卒中严重程度的独立保护因素（P=0.0005），这种保护作用潜在的生物机制仍需进一步探索。在探索联合用药之前，需要对阿司匹林的作用进行更加充分深入的研究。

作为新型口服抗血小板药物，替格瑞洛可逆性结合血小板P2Y12受体，快速起效，可能有比氯吡格雷更可靠的抗血小板活性。SOCRATES研究纳入13 199例40岁以上急性缺血性卒中或高风险TIA患者，发现替格瑞洛在降低90 d内卒中复发、心肌梗死、死亡事件发生率上并不优于阿司匹林（6.7% vs 7.5%，P=0.07）[14]。亚洲亚组分析发现，亚洲人群缺血性卒中复发率更高，相比于阿司匹林，亚洲急性卒中或TIA人群应用替格瑞洛治疗后，卒中复发、心肌梗死或死亡事件发生率有下降趋势（11.6% vs 9.6%，P=0.04）。SOCRATES的主要研究结果未达到预期假设，探索性的亚组分析为日后研究假设起到了一定的提示作用。

轻型卒中或TIA后一周内卒中复发风险高达10%，急性期抗血小板治疗研究近年来也进一步探讨了双联和三联用药的疗效。快速评估预防卒中和TIA早期复发（Fast Assessment of Stroke and Transient ischaemic attack to prevent Early Recurrence，FASTER）研究表明，与单用阿司匹林相比，早期阿司匹林氯吡格雷双联抗血小板治疗可能有降低卒中复发风险的趋势（7.1% vs 10.8%，P=0.19）[15]。氯吡格雷在急性非致残性脑血管病高危患者中的应用（Clopidogrel in High-risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events，CHANCE）研究进一步探讨了轻型卒中及高危TIA患者急性期双联抗血小板的疗效，结果显示双联用药显著降低了卒中90 d复发率（10.6% vs 14.0%，P=0.006）。并且早期联合用药的获益可在1年的随访时间内持续存在[16]。CHANCE研究的后续亚组分析对不同人群双联用药的临床获益进行了探索：对于伴颅内动脉狭窄的患者，其卒中复发率高于不伴颅内动脉狭窄者（12.5% vs 5.4%，P＜0.0001），但两组患者双联用药与阿司匹林单药在预防卒中复发上没有差异[17]；与血糖正常的患者相比，血糖调节异常的人群卒中复发风险升高，双联用药降低卒中风险获益可能不同[18]；肾功能受损人群双联用药获益也有所不同，双联用药大大降低了肾功正常或伴有轻度慢性肾病患者卒中的复发[风险比（hazard ratio，HR）0.77，P=0.02]，对于中度慢性肾病患者，未观察到降低卒中复发相关获益（HR 1.00，P=0.99）[19]。

因为CHANCE研究入选的主要为中国人群，为了验证双联抗血小板用药在西方人群的获益，美国新发TIA和小卒中血小板定向抑制（Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke，POINT）研究将招募5840例急性缺血性卒中或TIA患者，对氯吡格雷和阿司匹林联合治疗与单用阿司匹林疗效进行对比，试验尚在进行中，其结果将对西方人群卒中双联用药起到一定的指导作用[20]。三联抗血小板治疗降低缺血性卒中患者依赖程度（Triple Antiplatelets for Reducing Dependency After Ischaemic Stroke，TARDIS）研究探索了三联抗血小板治疗的临床获益，结果显示对急性缺血性卒中或TIA患者给予阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫三联治疗，卒中复发风险与阿司匹林/双嘧达莫或氯吡格雷单药治疗无显著差异（P=0.61），且有更多的出血事件和更严重的出血（严重出血P=0.013，致命性或严重颅内出血P=0.037），显示三联用药的净临床获益为中性（5.9% vs 4.9%，P=0.23）[21]。目前国内外指南尚未对三联抗血小板治疗有相应的推荐，临床需充分评估患者复发及出血风险，依据指南推荐合理用药。

3 东西方缺血性卒中患者出血风险差异

卒中抗栓治疗的研究发现东亚人群比白人更容易发生出血[22]。随机双盲多中心临床试验—利伐沙班与阿司匹林联合氯吡格雷或替卡格雷治疗急性冠状动脉综合征安全性比较（A Study to Compare the Safety of Rivaroxaban Versus Acetylsalicylic Acid in Addition to Either Clopidogrel or Ticagrelor Therapy in Participants With Acute Coronary Syndrome，GEMINI ACS 1）研究显示，地区差异与卒中患者的出血风险密切相关（P=0.0178），亚太地区相对于其他地区人群出血风险更高，是中欧地区出血风险的3.236倍（P=0.0135）。SOCRATES亚洲亚组分析显示，亚洲人群严重出血风险比非亚洲人群高（0.7% vs 0.4%，P=0.04），主要原因是亚洲人群体质指数低、缺血性卒中住院率高而TIA住院率低。对于亚洲人群，研究中期结果发现，应用替格瑞洛的出血事件发生数高于应用氯吡格雷（P=0.001）[23]。

CHANCE研究显示早期双联抗血小板治疗未显著增加患者出血风险，进一步的时程分析发现，双联治疗仅在第一周显著降低缺血性卒中复发风险达36%（P＜0.001），从第10天开始，由双联用药引发的出血事件数量超过了其所减少的卒中复发数量[16，24]。因此，双联用药主要是TIA或轻型卒中急性期的短期早期获益，主要体现在用药前两周。长期双联用药不能降低卒中复发风险，反而增加出血风险[25-26]。中国缺血性卒中和TIA二级预防指南对双联治疗的人群及疗程均提出了推荐意见：发病24 h内的急性非心源性轻型卒中或TIA患者，及早应用阿司匹林氯吡格雷双联用药治疗21 d，此后可选择阿司匹林或氯吡格雷单药长期治疗；发病30 d内伴颅内动脉严重狭窄的缺血性卒中或TIA患者，及早应用阿司匹林氯吡格雷双联用药治疗90 d，此后可选择阿司匹林或氯吡格雷单药长期治疗；对于非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，不推荐常规长期应用阿司匹林氯吡格雷双联抗血小板治疗[27]。

4 抗血小板治疗反应多样性

亚洲人群的生活方式和基因背景与西方人群不同，在血栓形成、出血倾向以及对P2Y12受体抑制剂的应答方面均有显著差异。对于急性冠状动脉综合征患者的抗血小板治疗，东亚人群和白人间存在“东亚悖论”：即在氯吡格雷与阿司匹林双联用药过程中，东亚人群表现出更高水平的血小板活性，但是经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）后缺血事件的发生率与白人相似或更低，这可能与不同种族间的基因多态性差异有关；另外，东亚人群与白人相比，抗血小板“治疗窗”不同，在同等高血小板反应性水平上，白人更易发生缺血，东亚人群更易发生出血，东亚人群理想血小板活性治疗窗相比于白人可能右移[22]。

氯吡格雷的临床疗效与患者CYP2C19等位基因编码和多态性有关[28]。与白人相比，东亚患者接受氯吡格雷治疗后存在高血小板反应性，主要原因可能是东亚人群携带更高比例的CYP2C19功能缺失型等位基因（东亚人群 vs西方人群：～65% vs ～30%）[22]。CHANCE研究显示中国人群CYP2C19功能缺失等位基因携带率达58.8%，此类人群更容易发生临床不良事件，卒中复发风险显著升高（9.4% vs 6.7%，HR 1.46，95%CI 1.05～2.13，P=-0.047），未携带CYP2C19功能缺失型等位基因的患者，氯吡格雷阿司匹林联合治疗可降低卒中复发风险（6.7% vs 12.4%，P＜0.01）[29]。最新的荟萃分析结果也显示，经氯吡格雷治疗的卒中或TIA患者，携带CYP2C19功能缺失型等位基因的患者，其卒中复发风险是不携带此基因患者的1.92倍[12.0% vs 5.8%，相对危险度（relative risk，RR）1.92，95%CI 1.57～2.35，P＜0.001][30]。这是因为CYP2C19基因异常编码，产生无功能的蛋白质，氯吡格雷无法代谢为有功能的化合物，从而发生氯吡格雷抵抗[31]。

替格瑞洛不需经过肝脏CYP450酶代谢，作用比氯吡格雷更具优势。血小板抑制与患者预后（PLATelet inhibition and patient Outcomes，PLATO）基因亚组研究分析显示，对于任何基因型的患者，替格瑞洛主要终点事件的发生率均比氯吡格雷低。但替格瑞洛存在明显的呼吸困难等不良反应，并增加了不需要医疗干预的轻微出血，呼吸困难常在用药早期出现，从而可能潜在影响患者用药依从性[32-33]。

阿司匹林是卒中患者抗血小板治疗的基石，循证证据最为充分。其抗血小板作用不受CYP2C19基因代谢影响，早期使用能够降低6周内缺血性卒中复发风险达60%，降低致残和致死性缺血性卒中风险达70%，无禁忌证患者卒中发作后24～48 h内均应尽早进行阿司匹林治疗，并小剂量长期维持[12，34]。

5 总结

缺血性卒中疾病负担日益加剧，亚洲患者存在高复发风险和高出血风险两大挑战，临床用药应同时兼顾抗血小板治疗的疗效及安全性，对于轻型卒中及高危TIA患者，急性期给予短期双联治疗可以有效预防卒中复发。由于双联用药显著增加脑出血风险，临床上应遵循指南推荐，选定适宜人群及治疗疗程，避免长期双联治疗，长期二级预防首选单药治疗。无论是急性期治疗还是长期二级预防，阿司匹林是抗血小板治疗的基石。同时，鉴于亚洲人群的基因特性，针对亚洲人群抗血小板治疗的精准医疗策略仍需进一步探索。

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